子宫内膜癌的早期筛查策略研究进展

熊英巧 熊正爱

(重庆医科大学附属第二医院妇产科 重庆 400010）

一、超声

（一）经阴道彩色多普勒超声（TVS）

经阴道彩色多普勒超声是常用的检查手段，具有可重复性强、无创、价廉等优点，在子宫内膜病变的诊断中被广泛使用。TVS可通过观察内膜厚度、回声、子宫内膜形态与血流变化等判断有无病变，有较高的诊断准确性。吕竞[2]等对180例疑似子宫内膜病变患者均进行了TVS检查及内膜组织病理检查，以病理诊断为标准，结果显示TVS诊断子宫内膜病变的敏感性和特异性分别为93.75%、55.00%，阳性预测值和阴性预测值分别为94.34%、52.38%。另外，子宫内膜厚度的精确测量受到许多因素的干扰，如肥胖、合并子宫肌瘤、B超医师的经验手法等，仍存在一定的局限性。目前来看，阴道超声可作为高危人群的初筛，FIGO指南推荐绝经后患者以内膜厚度≥5mm作为干预值[3]，当超声检查未见明显异常但反复出现不明原因阴道流血、怀疑存在子宫内膜病变者，建议进一步检查。

（二）超声造影

Nannini等于1981年首次对超声宫腔造影用于不孕症患者的检查进行了描述[4]，发现宫腔内注液联合经腹超声检查能清楚显示宫腔。随着经阴道超声技术的成熟及超声微泡造影的发展，超声造影技术在妇科疾病中的应用也逐渐受到研究者和临床医师的关注。一项关于超声造影技术区分子宫内膜良恶性病变的研究[5]表明，恶性病变的微血管密度显著高于良性病变，超声造影对微血管变化的准确检测有助于子宫内膜癌的早期诊断。一项基于275例患者的Meta分析[6]提示超声造影对子宫内膜癌诊断的敏感性和特异性分别为84%和90%，表明超声造影对诊断子宫内膜癌有较高的准确率。但其存在操作有创性、费用昂贵等缺点。目前，关于超声造影应用于子宫内膜癌诊断的国外研究较少，目前研究表明，超声造影在子宫内膜癌的诊断中是有价值的，但还需要更多的临床研究来证实。

二、组织细胞学方法

（一）组织学方法

1.诊断性刮宫

诊断性刮宫（Diagnostic curettage, D&C），即通过搔刮手段获取子宫内膜组织，于1843年应用于临床，对诊断子宫内膜相关疾病具有较高的特异性，曾一度成为诊断子宫内膜癌的“金标准”及明确阴道不规则流血病因最常见的手术方式。D&C是一种盲取方法，存在漏诊可能。一项针对1029名异常子宫出血患者Meta分析[7]表明，D&C取样失败率高达11%，对子宫内膜癌漏诊率为7%，同时因D&C存在子宫穿孔、出血、感染等风险，不适宜单独作为筛查手段，临床上多推荐与宫腔镜联合应用。

2.宫腔镜检查

首例人体宫腔镜检查在1869年由Pantaleoni等人完成，开创了宫腔镜诊断宫内病变的先河。近20年来，宫腔镜技术得到了不断发展及完善及。宫腔镜不仅可以直观地发现宫腔和宫颈管内部的占位性病变，还可以放大视野，以发现微小的局灶性病变，可明显降低子宫内膜病变的漏诊率，且出血、穿孔等风险明显低于传统诊刮术。柴惠霞[8]等在一项研究中发现，宫腔镜检查对子宫内膜癌及癌前病变诊断的灵敏度、特异度分别为100.00%、90.00%、99.01%、98.95%，均高于传统分段诊刮术（P＜0.05）。一项基于9000多例患者的Meta分析显示[9]，宫腔镜引导下活检对子宫内膜癌具有较高的诊断准确性（敏感度82.6%，特异性99.7%）。目前，临床上推荐宫腔镜下定位活检或宫腔镜联合分段诊刮作为诊断子宫内膜癌的“金标准”[10]。

有部分学者对宫腔镜检查是否会对肿瘤患者造成在腹腔内癌细胞扩散等问题提出了异议，一项基于7127例患者的Meta分析[11]显示：子宫内膜癌患者术前行宫腔镜检查不会增加腹腔内肿瘤细胞播散的风险，但腹腔冲洗液细胞学阳性率与使用的膨宫介质种类相关，液体介质较气体更易增加腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性率，且使用盐水时最显著，临床上应慎用。

3.一次性取样器

“Pipelle”是一种新型的子宫内膜取样器材，在1984年面世。它由一次性的塑料导管与内部活塞产生负压的装置组成，能吸出子宫内膜组织进行病理学检查。使用Pipelle子宫内膜取样进行活检是一种安全、低成本的操作，可在门诊进行，可避免全麻。但由于患者的年龄、胎次、子宫内膜厚度、取样设备和取样者技术等多种因素，容易造成子宫内膜取材不满意，出现假阴性结果，故未能广泛开展。

（二）子宫内膜细胞学检查（endometrial cytology test，ECT）

临床上有两种获取子宫内膜脱落细胞的方法，即经阴道和经宫腔获取：经阴道获取子宫内膜脱落细胞，也就是临床常用的宫颈刮片法，从阴道后穹窿或宫颈获取分泌物作涂片检查寻找肿瘤细胞，但由于其阳性率不高，敏感度很低，已逐渐被临床淘汰；经宫腔获取子宫内膜脱落细胞，1968年Johnson首次使用宫腔刷得到了子宫内膜脱落细胞[12]。近年来，经过改进，开发出了几种高效的宫腔刷来筛查早期子宫内膜癌，如Pipelle Brush、Tao Brush、Spa1采集器等。我国较常使用的是Spa1采集器，Wen等学者[13]研究报道，Spa1采集器在绝经前妇女中取样合格率为96.3%，在绝经后妇女中为86.3%，能取得足够的标本，且其毛刷可变形，相对于另外两种装置，更易获取宫角及宫底的细胞。诊断子宫内膜癌的敏感度为92.5%，特异度为90.7%[14]。

最初脱落细胞检测多用涂片法，但由于残留的红细胞、炎症细胞、粘液等因素影响，诊断准确性太低。近年来，薄层液基细胞学（liquid-based cytology，LBC）及液基制备技术的发展应用，大大提高了子宫内膜细胞学检查诊断子宫内膜癌的准确性[15]，临床应用证明，在几乎所有的样本中LBC都优于传统细胞学[16]，尤其是涂片质量方面，使病理医师在阅片时可获得更加清晰的细胞图像，提高了疾病的诊断准确性。

子宫内膜细胞学检查具有取材简便、费用低廉、无需麻醉、对子宫内膜的损伤小、恢复快等优点。Fujiwara, H等[17]对1441例子宫内膜癌患者进行子宫内膜细胞学检查，检测出1279例，敏感性（阳性加可疑）为88.8%，特异性为98.5%，具有较高的敏感性和特异性，已成为日本子宫内膜癌最常见的初步评估方法[17]，并被鼓励作为子宫内膜癌高危妇女的第一级筛查方法[18]。但由于子宫内膜细胞采集器的材质较柔软，当宫腔过大、形态不规则、出血多时，取材难度增加，且对于过薄的内膜组织及微小病灶，若取材不满意可能出现漏诊，对于临床怀疑度较高的阴性结果，建议进一步行宫腔镜检查。

目前，我国将子宫内膜细胞学检查作为子宫内膜疾病的早期诊断手段还未全面实现，对其作为诊断方法的态度也褒贬不一。尽管国内外大多数研究成果表明其为一种良好的检测方法，但仍然存在一些问题有待解决，如子宫内膜的细胞学病理诊断尚无统一标准等，未来在取材器械改进方面仍有较大的发展空间。

三、血清学检查

血清肿瘤标志物是临床应用最广泛的妇科肿瘤检查手段，可用于妇科肿瘤的早期筛查、肿瘤复发监测、术后随访等，具有创伤小、检测方便、易被患者接受等优点。目前常用的标志物有CA125、HE4等。CA125具有较高的敏感性，在病变早期即可出现改变，但其特异性较低，在其他恶性肿瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。HE4基因于人附睾上皮细胞中发现，其在多数良性疾病中低表达，而在子宫内膜癌组织及血清中水平明显升高，且特异性明显高于CA125[19]，且两者联合检测子宫内膜癌的敏感性及特异性远远高于单一指数的检测，建议临床联合检测。

四、基因检测

随着现代分子生物学技术的发展，越来越多的基因检测方法被应用于妇科肿瘤的诊断。对于子宫内膜癌相关基因，目前研究较多的主要有PTEN、TP53、Ki-67和微卫星不稳定（MSI）等。I型子宫内膜样癌多与PTEN、K-ras、β-catenin等基因突变及错配修复基因缺陷有关[20]，而Ⅱ型子宫内膜癌多与P53突变有关。

PTEN突变是子宫内膜癌最常见的遗传学改变，主要发生在子宫内膜癌的早期阶段，这提示PTEN突变可能是一种早期诊断因子。突变型p53染色可以支持浆液性癌的诊断[21]，除P53，P16基因失活也常发生于Ⅱ型子宫内膜癌[22]。Kosmas等[23]研究发现，Ki-67的表达水平与EC病理类型、分期、分化程度及淋巴结转移情况相关，其在子宫内膜癌及增生期子宫内膜中高表达，在分泌期、萎缩期内膜中低表达或不表达，可用于反映肿瘤细胞的增殖及预后。多项研究证明基因的改变与肿瘤的发生发展有一定的关系，但基因诊断技术在妇科肿瘤中的发展仍是缓慢的，在临床应用中，除HPV对宫颈癌的诊断有一定的帮助，其他基因诊断技术在子宫内膜癌诊断中的作用只停留在研究阶段，尚未应用于临床。

子宫内膜癌早期筛查手段多样，但目前暂无指南提倡对低风险妇女进行筛查，对于合并高危因素者建议进行子宫内膜癌筛查，包括：Lynch综合征患者、有子宫内膜癌或结肠癌家族史者、肥胖、多囊卵巢综合征、无孕激素拮抗的雌激素使用史、无排卵型异常子宫出血者、绝经年龄＞55岁、未育或不孕、他莫昔芬长期治疗、年龄≥45岁，且合并糖尿病或合并高血压、合并功能性卵巢肿瘤[24][25]。

经阴道超声检查可作为子宫内膜癌的初筛，对于反复阴道流血的患者，建议进一步行组织学或细胞学检查。子宫内膜脱落细胞学检查具有无创、简便等优点，但敏感度和特异度有限，需进一步完善，目前推荐宫腔镜检查作为诊断子宫内膜癌的“金标准”。随着分子生物学的发展，基因检测的潜力逐渐被挖掘，未来可将基因检测技术与组织病理学检测技术相结合，早期发现具有肿瘤基因突变的患者，真正做到子宫内膜癌的早期筛查。