妊娠合并妇科恶性肿瘤的管理

余 雯 综述， 李 芳 审校

(同济大学附属东方医院妇产科，上海 200120)

近年来，随着“二孩”政策的开放和辅助生殖技术的发展，女性生育年龄推迟，孕产妇平均年龄增大，妊娠合并恶性肿瘤的发病率日趋上升。妊娠合并恶性肿瘤被定义为在妊娠期间或产后1年内确诊的恶性肿瘤。妊娠期恶性肿瘤的发病率为1∶1000～1∶ 1500[1]，其中约1/3为宫颈癌，1/3为乳腺癌，其余1/3主要是淋巴瘤、白血病和卵巢恶性肿瘤[2]。妊娠期由于雌孕激素变化、新陈代谢变化(合成代谢增强)、血液动力学变化(高动力循环)、免疫学变化(细胞介导和体液免疫)和血容量增加(子宫血流量增多)等特点，患者的临床处理更为复杂。此外，其临床决策还需建立在孕周、肿瘤的类型与分期、患者知情同意的基础上，兼顾肿瘤、母儿和伦理等多种因素，因此妊娠合并恶性肿瘤的临床管理非常困难。迄今国内外回顾性研究的样本数据有限，其最佳治疗方法目前尚无统一意见。

1 妊娠合并宫颈癌

宫颈癌是最常见的妊娠合并妇科恶性肿瘤之一，发病率为1∶10000～50∶10000[3]。妊娠并不会加速宫颈癌的进展，但根据肿瘤的大小和位置，宫颈癌可能影响分娩方式[4]。

1.1 妊娠合并宫颈癌的诊断

宫颈细胞学检查和阴道镜检查应作为其诊断的常规检查手段[5]，阴道镜检查的适应证与非妊娠期相同。由于妊娠期宫颈的正常生理变化，阴道镜下可观察到宫颈腺上皮肥大导致转化区外移、宫颈充血水肿、血管网增多、腺体增生等变化，都给阴道镜检查和诊断增加了难度[6]。

妊娠合并宫颈癌的影像学检查，包括胸部X线片检查，当肺部有可疑转移灶时应进行胸部CT检查[7-8]。对晚期患者，可以进行泌尿道、腹部和盆腔的MRI成像检查，以评估肿瘤大小及阴道、间质、宫旁、淋巴结的受累情况，但孕期应慎用造影剂[8]。此外，膀胱镜检查和直肠镜检查有助于以进行完整的临床分期。目前尚未发现宫颈癌转移至胎盘或胎儿的证据。

1.2 妊娠合并宫颈癌的治疗

临床决策应取决于患者保留生育能力的要求，临床分期和恶性程度、孕周及胎儿发育情况，采取个体化管理方案。其中，患者意愿、肿瘤分期和淋巴结情况是指导处理的重要因素。一般来说，不考虑继续妊娠，或已有淋巴结转移或肿瘤进展的患者，应及时终止妊娠，与非妊娠期的处理原则相同，尽早进行宫颈癌的规范化治疗。考虑继续妊娠，在诊断时不足妊娠22周的早期患者，建议在妊娠13～22周行腹腔镜盆腔淋巴结切除术以确定淋巴结状态。虽报道的数据有限，但此法对胎儿的危害较小[9]。

1.2.1 治疗原则 对妊娠20周及以上的Ⅰ期患者，多可经保守治疗，继续妊娠直至胎儿肺成熟。ⅠA1期患者首选宫颈锥切术，无须额外治疗(淋巴结转移风险为1.2%)[10]。对于ⅠA2期～ⅠB1期患者，因宫旁转移的风险<1%[11]，可选择进行宫颈大锥切术+宫颈环扎术。有学者建议同时行盆腔淋巴结切除术，并在分娩后行根治性宫颈切除术[12]。宫颈锥切术推荐在妊娠14～20周实施，术后并发症包括流产(5%)和出血(9%)，风险随孕龄增加而增加[13]。

对于ⅠB2期及ⅡA期，要求继续妊娠的患者，可选择新辅助化疗，促胎肺成熟后行剖宫产分娩，并同时行根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术[14]。建议术中将卵巢悬吊于腹腔，位于放疗照射范围之外，以保护卵巢功能[15]。

ⅡB期及以上的晚期患者，为改善预后均建议尽快终止妊娠，并进行标准化治疗。首选治疗方法为放疗[15]。对于妊娠晚期强烈要求继续妊娠者，充分知情同意后，也可同ⅡA期方案处理，但因妊娠34周后发生早产的可能性大，故不推荐在妊娠33周后进行新辅助化疗[16]。

1.2.2 化疗 化疗首选顺铂为主的铂类药物(50～100mg/m2)[12]，可单药化疗或与紫杉醇(175mg/m2)、博来霉素、长春新碱、5-氟尿嘧啶或长春新碱和博来霉素联用。另一种常用方案卡铂与紫杉醇联合化疗[17]。上述方案均应每隔3周给药，并在末次化疗后间隔3周分娩，以尽量减少围产期并发症的风险[18-19]。因考虑到流产和胎儿畸形等风险，不推荐在孕早期进行化疗[20]。采用单药化疗发生宫内并发症的风险为7.5%～17%，而联合化疗的风险则升至25%[21]。

妊娠期化疗患者的新生儿结局数据较少[22-23]。Amant等[24]对70名妊娠中晚期化疗的患者进行了随访，随访时间中位数为22.3个月，均未发现有婴儿认知功能的不良事件报告。

1.2.3 分娩时机和方式 研究认为，考虑到早产等产科不良结局导致的胎儿发病率和病死率较高，推荐妊娠合并宫颈癌患者的分娩时间可推迟至妊娠37～39周[25-26]。但出现肿瘤进展或需放疗时，应尽早终止妊娠，以便及早进行初始化治疗[12]。

分娩方式的选择也具有争议。部分学者认为早期患者(尤其是ⅠA1期)，阴道分娩的产科结局不变[27-28]，故可优先选择阴道分娩，但应避免会阴切开术，因为有侧切部位局部复发的相关病例报道[29]。对于晚期或巨块型肿块的患者，应进行剖宫产以避免出血风险，改善产科结局[30]。

也有学者建议选择剖宫产为首选的分娩方式。如在Bigelow等[31]的一项队列研究中，行阴道分娩的宫颈微小浸润癌患者，并无证据显示会影响疾病进展、存活率或导致围产期并发症，但仍有潜在的局部复发和远处转移的可能[32]。

1.3 妊娠合并宫颈癌的预后

宫颈癌的预后不受妊娠的影响，与非妊娠患者相比无明显差异[33]，总体生存率高达95%[12]。在产后进行手术干预的早期患者，其预后并不受影响，有文献报告的5年生存率与普通人群研究结果相当[33]。但晚期患者则相反，Xia等[32]的一项研究显示，延迟治疗可能会导致生存率下降，该研究组中多为肿瘤直径>4cm和病理分级较差的病例。

2 妊娠合并卵巢恶性肿瘤

妊娠合并附件包块的总体发生率约为1∶500，而妊娠合并卵巢恶性肿瘤的发病率是1∶10000～1∶50000[34-35]。有0.25%～0.5%的附件包块是在剖宫产术中偶然发现的[36]。其中，33%为非肿瘤性(黄体囊肿)，63%为良性(皮样囊肿36%、浆液性囊腺瘤17%、黏液性囊腺瘤8%)，3%为恶性、低度恶性潜能肿瘤和腺癌，1%为间质或性索间质肿瘤[37]。但近年来随着孕妇年龄的增加，上皮性卵巢癌的发病率也随之增加。

2.1 妊娠合并卵巢恶性肿瘤的诊断

经腹或经阴道超声检查是发现妊娠合并卵巢肿瘤首选的影像学检查，对早期诊断有重要意义。其他辅助检查还包括盆腹部MRI、胸部X线检查、肿瘤标志物。后者如糖类抗原125(CA-125)(孕早期生理性升高，孕12周后恢复正常)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、人绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin, HCG)、乳糖酶脱氢酶(lactate dehy-drogenase, LDH)分别对卵巢上皮癌、内胚窦瘤、卵巢原发性绒癌和无性细胞瘤的诊断和监测有一定意义。

2.2 妊娠合并卵巢恶性肿瘤的治疗

治疗时应进行全面的临床评估，综合考虑肿瘤组织学类型、恶性程度及分期、有无合并急性并发症、患者自身意愿、孕周等情况，制订个性化的治疗方案。

2.2.1 低恶性潜能肿瘤和非上皮性肿瘤 低恶性潜能肿瘤和非上皮性肿瘤(例如性索间质肿瘤)确诊时多为早期(Ⅰ期)[38]，建议在妊娠16～18周行双侧附件切除+大网膜切除+腹腔细胞学检查术。

2.2.2 上皮性卵巢癌 早期患者(ⅠA期、病理G1～G2级、非透明细胞癌)，希望继续妊娠者，可考虑行保留生育功能的保守手术，建议在妊娠16～18周行患侧附件切除+大网膜切除+腹腔细胞学检查术(包括可疑部位活检)，必要时可行阑尾切除术、腹膜活检以及盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，继续妊娠是安全的，可待胎儿肺成熟后或分娩后再进行化疗[39]。

ⅠC～Ⅱ期患者，若在妊娠早期即确诊，则建议终止妊娠后进行治疗。若在妊娠中期或晚期确诊者，可在妊娠12～16周后进行新辅助化疗(铂类+紫杉醇)，待胎儿肺成熟后，选择剖宫产术终止妊娠，同时进行手术治疗[36]。

Ⅲ 期或 Ⅳ 期的晚期患者，治疗方法也因孕周而异。在妊娠早期，由于化疗的风险，建议尽早终止妊娠并行肿瘤细胞减灭术。在妊娠中期，最佳治疗方案是行单侧或双侧附件切除+腹膜肿瘤切除+大网膜切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴结取样+阑尾切除术，尽早予化疗，再行剖宫产和子宫切除术。在妊娠晚期，建议在促胎儿肺成熟后，行剖宫产+子宫切除+肿瘤细胞减灭术，并尽早予化疗[39]。

许多研究表明，在怀孕期间联合使用卡铂和紫杉醇治疗后，新生儿结局良好。如前文所述，考虑到化疗引起的产科相关风险，在妊娠早期不宜进行化疗。根据文献报道，约25%的卡铂治疗病例可能在妊娠早期发生胎儿畸形，如果在妊娠中期或晚期接受化疗，此风险可能降至1.3%[40]。卵巢癌的预后不受妊娠影响。

3 妊娠合并外阴癌

妊娠合并外阴癌的诊断尤为罕见，因为外阴癌在绝经后妇女中更常见，发病年龄为60～70岁。有研究报道了37例妊娠合并外阴癌[41]，患者平均年龄为30.7岁，其中有3/4的患者被初诊为外阴肿块或肿胀，超过半数者发生在孕中期。建议在妊娠中期或晚期进行手术切除治疗，最好选择妊娠36周前实施手术，以便伤口能在分娩前愈合，手术方式可行单侧或双侧外阴广泛切除+腹股沟淋巴结清扫术，当病变侵袭深度>1mm时，应行根治性外阴切除+腹股沟淋巴结清扫术。值得注意的是，由于妊娠期血管增生，为术中止血增加的难度。大多数病例的妊娠结局良好，若延迟诊断和治疗会影响无病生存和总体生存率[41]。

4 妊娠合并子宫内膜癌

40岁以下女性的子宫内膜癌发病率非常低。妊娠是一种呈孕酮生理性增多的状态，可对子宫内膜起保护作用，故妊娠合并内膜癌更为罕见。据推测，妊娠合并子宫内膜癌可能是由未成熟的、孕激素抵抗的子宫内膜引起的。癌细胞可能来源于未成熟的基底细胞，此类细胞对孕激素无反应[42]。目前，相关临床病例报告较少。自1972年第1次报道以来，仅有文献描述了35例妊娠合并子宫内膜癌，其中31例为Ⅰ期。20例在早孕流产时确诊，15例在分娩时或产后确诊[43]。对于妊娠合并子宫内膜癌多在终止妊娠时确诊，治疗原则可参考非妊娠患者。对于肿瘤局灶、分化良好的Ⅰ期患者，标准治疗是全子宫切除+和双侧附件切除术，但对渴望保留生育功能的年轻患者，可进行孕激素的保守治疗，治疗过程中必须定期重复进行子宫内膜病理检查。

5 结 语

总之，目前关于妊娠合并妇科恶性肿瘤的治疗缺乏共识，其科学依据主要来自回顾性研究、病例报告或非妊娠人群的管理。为了达到最有效治疗肿瘤和最大化保护胎儿，避免延迟治疗影响预后和医源性不良妊娠结局，必须在充分尊重患者知情选择的基础上，多学科协作、结合具体情况进行个体化治疗，并在治疗期间加强对孕产妇病情和胎儿情况的监测。另外，需要进行更多的临床前瞻性研究，并重视治疗的长期随访，以获得治疗的安全性和有效性的长期数据。