妊娠期妇女用药安全及药学服务新模式

盖 迪，冯 欣

冯欣，首都医科大学附属北京妇产医院药事部主任、主任药师，硕士生导师。第六批全国首席科学传播专家，美国药物治疗管理(MTM)药师、培训师资，中国药理学会理事，中国药学会科学传播专业委员会副主任委员，中国妇幼保健协会药事管理专业委员会副主任委员，中国医院药学专业委员会妇产科学组组长，国家远程医疗与互联网医学中心精益医疗专家委员会妇产科分会主任委员，合理用药联盟中国中心组特殊人群组副组长，《中国临床药理学》、《中国医刊》、《临床药物治疗学》、《中国药物经济学》、《中国用药评价与分析》等杂志编委、审稿专家，京津冀妇女与儿童保健专科联盟药学子联盟召集人，北京药理学会生殖专业委员会主任委员，北京药理学会精准药学专业委员会副主任委员，北京市药学质控中心妇幼质控组组长。

自我国全面放开二孩政策以来，错过生育力最佳时期的高龄孕妇(≥35岁)明显增加，其合并基础疾病如癫痫(发作时造成胎儿缺氧)、高血压(胎儿生长受限，胎盘早剥)及糖尿病(巨大儿，新生儿低血糖)的机会增加，制订治疗方案时又需综合考虑孕母的身体健康和胚胎/胎儿生长发育，一旦发生用药错误将同时伤害母婴。鉴于其复杂性及特殊性，孕期用药安全应受到高度关注[1-2]。另外,无基础疾病的孕妇历经十月怀胎、春秋更替，还要面对身心改变及食补不能满足的营养需求，也难免需要应用药物。美国每年600万孕妇中，60%会在妊娠哺乳期服用3～5种药物[3]，64%的孕妇至少服用一种处方药物[4]。妊娠期妇女用药安全涉及全社会每一个家庭的幸福，药师应在妊娠期用药教育中发挥主导作用，结合药物的理化特点及妊娠期患者的特殊生理特点，对住院患者进行相关用药指导和监护[1]，另外，由于妊娠具有明确的计划性、家庭性且整个孕期多数时间无需住院，面向公众的孕期安全用药的科普教育的必要性及需求也很高。建议有能力的各级医疗保健机构加快孕/产妇学校的建立工作，提高妊娠期患者对药物知识的了解和安全用药的重视程度[1]，预防疾病及用药错误。

本文将分别从患者、药物及药师的角度探讨如何进行妊娠期药学服务，保障妊娠期用药安全。

1 患者：妊娠各时期的特点及药学服务需求

1.1 妊娠期的分期方法 通常分为孕早期(停经≤12周)，孕中期(停经>12周并≤28周)及孕晚期(停经>28周)，是根据孕妇的身心变化划分。根据胎龄大小及用药时的损害性质，还有如下分期方式(见图1)[5-6]。

1.1.1 受精后2周内(通常受精时间为末次月经+2周) 孕卵着床前后，药物对胚胎影响为“全”或“无”：“全”表现为胚胎早期死亡导致流产；“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。

1.1.2 受精后3～8周胚胎器官分化发育阶段 胚胎开始定向分化发育，受到有害药物作用后，即可能产生形态上的异常而出现畸形，称为致畸高度敏感期。

1.1.3 受精后9周～足月胎儿生长、器官发育、功能完善阶段 仅有神经系统、生殖器和牙齿仍在继续分化，可造成相应受损。还可表现为胎儿生长受限、低出生体重和功能行为异常。

图1 人胚胎主要器官的致畸敏感期

1.2 各孕期患者所关注的孕期问题 首都医科大学附属北京妇产医院为充分发挥自身作为市属三级甲等专科医院、具有多于其他综合医院的妇产科临床药师配置的优势，参与孕妇学校的教学工作前曾调查2016年10月至2017年10月所有用药咨询中心记录的用药咨询问题及2017年9-10月期间所有来孕妇学校进行课程学习的孕妇，取得以下结果，可为面向妊娠妇女的科普教育工作提供参考[7-8]。

1.2.1 孕早期基本对应前述的致畸高发期(受精后8周内) 涉及问题的类型方面：首要问题是药物对胎儿的影响：多为意外怀孕所问，涉及药物的种类较广，可为生活中各种常见药物类型；其次为药品的用法用量相关问题，主要为性激素的用法用量，多为调节雌孕激素辅助生殖/保胎使用。

1.2.2 孕中晚期相对于早期的变化 在于营养类药物(主要包括复合维生素、叶酸、钙剂及铁剂)问题的比例上升，营养药的不良反应为主要问题。多因孕中晚期胎儿快速生长，单纯食补很难满足需要，孕妇需使用大量的钙(以便秘为主)及铁(以消化道症状为主)制剂，同时因孕期的特殊生理原因(体力活动下降，肠蠕动及肠张力减弱，子宫挤压肠道等)更易发生这两类不良反应[5]。提示针对孕中晚期的孕妇应更多讲解营养药的正确用法用量及常见症状处理。

2 药物：妊娠用药安全性的参考分级

2.1 FDA分级的历史背景及局限 1960年代欧洲“反应停”事件(止孕吐药物沙利度胺引发的新生儿海豹肢畸形)的暴发引起了各国对于妊娠期用药安全的广泛关注，美国FDA也因以安全性证据不足为由，未批准这一药物在美国上市而成功避免灾难的波及。以此为契机，1979年美国FDA正式提出妊娠用药安全性分级，根据药物对胎儿的危害性将之分为A、B、C、D、X 5级[4]。这一分级标准时至今日仍被包括我国在内的全球各国广泛参考或引用。

经过30余年的普及、应用，这一直观、明确的分级标准对全球妇女妊娠期用药安全的贡献巨大，但其内在的缺陷也渐渐被发现。采用A、B、C、D、X字母直观表达药物对胎儿的危害性很容易让人理解为损害逐级增加，但这一分级更接近于一种分类。按照分级标准的阐述，A、B类药物妊娠期使用较为安全，证据充分是A级，不充分为B级；D、X级是证据确认有伤害，其中获益可能大于伤害，权衡利弊可以选择使用的是D，完全不推荐使用的是X级。但即便是X级的损害也不一定最大，例如被分为X级的口服避孕药试验证明引起不良事件的概率很低，其被分为X级主要是因为已怀孕妇女进行避孕已无意义[4]。

以上4个分级的表述比较明确，临床可以依据药品所属分级做出判断。但经调查发现，近65%～70%的药物处于指导意义不明的C类[4]，而31.09%的孕妇妊娠期间曾使用C类药物[9]，占妊娠期用药的比例很大。C类被定义为：“动物繁殖实验中，结果显示对胎儿有不良反应，人类临床研究中无充分严格对照实验”或“没有妇女和动物研究的资料”。也就是说，证据尚且不足的新药将被自动划为C类，当前被分为C类的药物实际上可能是A、B、D、X类中的任何一种，对于临床决策的可参考性有限。

2.2 FDA的妊娠用药新规则 从1999年FDA开始着手进行改革，到2008年第1版孕妇用药规则草案的提出，美国FDA曾邀请各个领域的专家学者对原有分类系统进行改善，试图准确地反映药物在孕期应用的利弊。但其最终得到以下结论：①分类系统无法恰当地区分和反映孕妇用药风险；②依据已有的动物实验数据及临床实验数据，自述性药物风险阐述对于不同药物的风险叙述是最好的方法[10]。FDA于2015年正式实行最终版方案[11]，预计3～5年普及新方案并完全取消上一分类。新方案[12]主要是依据现有的动物/临床实验数据，通过“风险概述”、“临床考量”和“支持数据”3个方面，个性化地描述药品在妊娠期、围生期、哺乳期妇女及潜在生育人群(新覆盖人群，阐述药品是否影响生育能力)中的风险。我国现已有多位学者对新方案进行报道并阐述见解[10,13-15]，其中霍记平等[13]指出，使用中药是我国孕妇的特色(占孕期用药咨询问题比例的20.78%[8])，临床应用的依据仍是依据我国古代流传下来的见解，有必要建设具有我国特色的妊娠用药安全标准。

3 药师：自身转型，主动教育

3.1 药师转型

3.1.1 “以药养医”模式的历史背景及局限 新中国建国伊始，为弥补医疗卫生事业经费不足，国家允许医院在进价的基础上加价15%销售药品。这一政策缓解了医院财政问题，维持了医院的运行，客观上促进了医院的发展。但医院对于药品收入过分依赖，利益驱使催生大处方、药物滥用等不合理用药现象，加重了患者及社会负担，刺激了医患矛盾，同时也没有充分体现医务人员的劳动价值[16]。

3.1.2 医疗改革 2017年4月北京市全面取消药品加成，统一实施药品阳光采购，药品从“收入”转变为“成本”，要求变“卖药”为“卖服务”。药师在政策引导下逐渐走出单纯调剂工作，逐步参与到临床查房、会诊等，在抗感染治疗、营养支持及预防和治疗不良反应等方面为临床提供药学服务，得到临床的认可[17-18]。此外，药师还开展了“用药咨询中心”[19]、“精准用药门诊”[20]、“药物治疗管理(Medication therapy management,MTM)门诊”[21]、“京城药师药学科普”[22]等发挥专业技术优势的新领域，探索新医院药师的角色。

3.2 主动教育

3.2.1 孕期用药教育的重要性 妊娠并非一种疾病，而是女性的特殊生理时期，其相较于其他需要药物治疗的疾病，有以下独特性：①“患病率”高。据统计，我国第一大疾病——高血压在18岁及以上国民中的患病率为27.9%[23]，而怀孕几乎是全部女性及其家庭绕不开的话题，堪称第一大“病种”，同时这类患者具有相似的发生、发展、结局(怀孕、妊娠期、分娩)，可谓科普教育的“沃土”；②“健康妇女”同样需要关注。孕期营养、保胎安胎、妊娠期中的问题，均需用到药物。随着二胎政策放开，大量错过最佳生育期(<35岁)的健康妇女对于辅助生殖技术的需求十分强烈；③国家战略性。毋庸置疑，优生优育水平直接影响国家的未来。

3.2.2 孕期用药教育的特殊性 孕妇属于特殊人群，用药的品种及剂量与普通成年人有很大的不同，存在大量的慎用及禁用药品。研究显示，我国32.81%的处方药及53.77%的非处方药的药品说明书并未标明妊娠期妇女注意事项[14]，孕妇用药暴露在很大的危险中。另外，孕期用药还存在大量的特殊剂型(外阴、阴道、肛门的外用洗剂、栓剂及胰岛素等)及超说明书用药。如：阿司匹林可用于子痫前期的一级预防[5,24]、地塞米松用于早产促胎肺成熟[5,25]、曲普瑞林用于辅助生殖[26]等。以上均是药师可以考虑着手教育的切入点。

3.2.3 孕期用药教育的主动性 不同于其他疾病，妇女进入妊娠期是可“计划”的，存在备孕这一独特的阶段，妇女及其配偶甚至家人亲友同事关于孕期用药的知识及观点都可能影响到其在备孕期及孕期的用药倾向，尤其受教育程度较低的妇女更应重点关注[27]。

近年来，以微信、微博平台为首的互联网文章、漫画及短视频用药科普逐渐活跃于大众视野。首都医科大学附属北京妇产医院药事部通过调查本院孕妇群体对于药学服务的需求[7-8,26]，了解孕期用药最常见的问题是孕早期的用药(多为意外怀孕)是否对胎儿有影响(<35岁，孕早期妇女用药问题的88.89%[7])等具体问题，针对性地进行妊娠“全”或“无”时期用药等主题的科普教育，每月积极推送相关的公众号文章及原创角色“寿司妈妈”系列漫画，拍摄、演出各种原创视频，活跃在妊娠期用药安全科普教育的一线，为备孕期及孕期的准妈妈们提供专业的、主动的药事服务，得到同行业的认可并屡获奖项(北京市医院管理中心2016年药师咨询技能大赛科普大咖秀冠军、2017年第九届药源性疾病与安全用药中国论坛科普微视频组一等奖、2019年北京药学会《药物与人》杯漫画组第一名)[22]，证实这一转型道路是可行的。

作为产科特色的孕妇学校，是孕妇于我院建档前必须要经历的孕期教育。自1992年开办孕妇学校以来，其在促进孕妇合理用药方面取得了满意的效果[28]，自2018年起，药师的身影也开始活跃在孕妇学校，进行妊娠期用药相关课程的讲授。目前，除妇产科专科医院外，各医院妇产科临床药师仅为0～1名，无法满足孕妇学校全年循环授课的条件。我院作为市属三甲妇产专科医院，探索这一领域的工作势在必行，相关的课题及研究正在逐步推进中。

综上，妇产科药师可转型为更专业的教育者，活跃在妊娠期用药科普及孕妇学校的大平台上，也为其他学科领域的药师提供转型的参考方向。

4 总结

妊娠期用药因同时需考虑母婴二人的安全性而尤为复杂。本文分别从患者的角度，讨论胚胎/胎儿在妊娠各时期的变化及妊娠期妇女在各时期所关心的用药问题；从药物的角度，讨论过去30年美国FDA妊娠用药安全性分级的历史背景及局限，展望新规则的施行并期待建立具有我国特色的妊娠用药安全标准；从药师的角度，讨论当前背景下的转型路线及我院妇产科药师的药学服务模式。妊娠期妇女的用药安全涉及每一个家庭的幸福，药师应走出窗口，积极投入到相关工作中以实现自身价值。