穿支动脉疾病型脑梗死进展性运动障碍的相关因素分析及预后研究

周娟，石富铭，陈书阁，张丽文，董立平，王铁军

穿支动脉疾病（penetrating artery disease，PAD）是指穿支动脉口粥样硬化或小动脉纤维玻璃样变而导致的急性穿支动脉供血区的孤立梗死灶[1]。有回顾性研究发现，穿支动脉供血区梗死早期易发生神经功能恶化（early neurological deterioration，END），发生率可高达17%～75%[2-3]。也有文献报道，脑梗死患者中约1/3的患者为PAD型脑梗死，且多表现为进展性运动障碍（progressive motor deficits，PMD）[4-5]。PAD临床症状多较轻，预后良好，但仍有部分患者会发生病情进展，预后不良。PAD及其进展的危险因素有很多，与PMD相关的研究也越来越多，但对其长期预后及复发情况的随访研究较少。本研究分析与PAD进展相关的实验室指标、病灶形态等危险因素，并对患者进行3个月及6个月随访研究，探讨其预后及复发情况。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 连续入组2014年3月-2017年3月在北京市大兴区人民医院神经内科住院的PAD患者为研究对象。入组标准：①年龄≥18岁；②发病时间≤72 h，③临床诊断为脑梗死，经检查证实为穿支动脉供血区孤立梗死灶的患者。

排除标准：①其他病因所致的脑梗死，包括心源性脑栓塞、瘤卒中等；②合并感染性或免疫性疾病；③合并严重心、肺、肝或肾功能不全者；④病灶侧脑动脉有严重狭窄或闭塞者。

1．2 病史采集及影像学分析 收集患者的临床资料，包括：①一般人口学资料及血管危险因素，包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、高脂血症史、吸烟及饮酒史等[6]；②住院期间病情发展情况及出院时神经功能状态，包括入院、进展（5 d内）及出院时NIHSS评分；③实验室指标，包括TC、TG、LDL-C、Hcy、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖、hs-CRP、D-二聚体等；④由2名具有5年以上神经血管MRI诊断经验的医师采用盲法，分别独立完成对梗死病灶形态（椭圆形、条索形、点状）及直径大小的图像分析（采用RadiAnt DICOM Viewer 4．6．9软件），其中病灶直径采用两人测量的平均值；⑤血管检查结果，如颈部血管彩超、TCD、头颅MRA、CTA或DSA等。

发病3个月及6个月进行电话随访，终点事件包括：①mRS评分：0～2分为预后良好，3～5分为预后不良[7]；②脑梗死复发情况。

1．3 分组和数据比较 按照入院后是否出现PMD分为PMD组和非PMD组，比较两组基线资料、血管危险因素、神经功能缺损、3个月和6个月预后及复发情况。

PMD是指卒中发生后的5 d内NIHSS评分中的运动条目增加≥1分，或运动条目波动≥1分，并排除因感染、血糖异常及心功能障碍等因素引起的病情加重[5]。

1．4 统计学方法 采用SPSS 19．0进行统计学分析，计量资料符合正态分布，以表示，组间比较采用t检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。将单因素分析中P＜0．2的相关因素纳入多因素分析，以PMD为因变量，进行Logistic回归分析，计算OR值和95%CI。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料 研究共入组PAD型脑梗死患者287例，其中女性138例，男性149例，年龄26～77岁，平均61±7岁。PMD组95例（33．1%），非PMD组192例（66．9%）。6个月失访12例（4．2%），其中PMD组4例，非PMD组8例。住院及随访期间，两组中均无死亡病例。

2．2 单因素分析结果 PMD组和非PMD组患者年龄、既往史差异无统计学意义；PMD组患者男性比例、吸烟率、HbA1c、Hcy和D-二聚体水平高于非PMD组，梗死灶直径大于非PMD组，差异有统计学意义（表1）。

两组入院时NIHSS评分差异无统计学意义，但出院时PMD组NIHSS评分高于非PMD组；3个月随访PMD组预后良好率较低，差异有统计学意义，6个月两组预后差异无统计学意义；两组3个月及6个月脑梗死复发率差异无统计学意义（表1～表2）。

2．3 多因素分析结果 Logistic回归分析显示高HbA1c水平（OR1．083，95%CI1．062～1．105，P=0．03）和较大的梗死灶直径（OR1．051，95%CI1．030～1．073，P=0．01）是PAD患者出现PMD的独立危险因素。

3 讨论

中国缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）把缺血性卒中的病因分为：心源性卒中、大动脉粥样硬化型、PAD、其他病因和病因不明型[8]。由PAD引起的脑梗死，包括血管纤维玻璃样变及穿支动脉口血栓形成这两种病理改变[9]。目前的影像学不能检测穿支动脉管壁的情况，因此在临床上对于两种病理的形成过程难以区分[10]。PAD型脑梗死可能有目前研究尚未明确的潜在危险因素及发病机制[11]。有研究提示PMD的机制可能是细小栓塞形成，认为细小栓塞的主要游走途径为软脑膜血管侧支，并不能引起梗死，当栓塞量多时才可导致PAD型脑梗死的发生，所以细小栓塞数量增多是促进PMD发生的原因之一[12-13]。此外，软脑膜侧支循环的变异也参与了PMD的发生[14]。小血管本身的病变使穿支小动脉的分支逐渐地闭塞，从而也可能导致了PMD的发生[4]。

表1 单因素分析结果

卒中急性期症状加重率达20%～40%[15-16]。PMD在PAD中占很大比例，为PAD型脑梗死的一大特点[17]。本研究的PAD患者中PMD发生率为33．1%（95/287），且以男性患者居多，与既往研究结果相符。

有研究证实，吸烟与卒中发病率呈剂量-反应关系，是颅内动脉粥样硬化性病变的主要危险因素之一[18]。本研究发现伴有PMD的PAD患者吸烟率更高，可能与本研究入组的PMD患者中以男性居多有关，结果提示对吸烟的男性PAD患者应引起足够重视，并劝导其戒烟。糖尿病与脑梗死风险的增加或卒中后预后不良明确相关[19-22]。约40%的患者存在卒中后高血糖，对预后不利[23]，而且糖尿病患者更易出现神经功能障碍恶化[22]。本研究虽未发现糖尿病患者更易出现PMD，但出现PMD的患者HbA1c水平更高，提示长期血糖控制欠佳者更容易出现PMD。本研究的Logistic回归分析结果发现高HbA1c水平及较大脑梗死灶直径是PAD型脑梗死患者出现PMD的独立危险因素，可作为临床上判断PAD型脑梗死是否进展的预测因素。

一项回顾性研究分析发现，与PAD型脑梗死加重相关的生化指标目前只有Hcy和LDL-C，当血清中Hcy水平＞20 μmol/L时，病情更容易进展，但无明确的线性相关关系[24]。本研究虽未发现LDL-C与PAD的进展相关，但发现Hcy增高的患者更易出现PMD。在Tomohiro Kawano等[25]的一项针对进展性PAD型脑梗死的多因素分析研究发现，肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor-alpha，TNF-α）和hs-CRP与病情进展正相关。有研究发现血管内皮细胞释放的细胞间黏附因子（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、IL-6是PAD型脑梗死的独立危险因素，可以作为PAD型脑梗死病情进展的标志物[26]。另外，国外有研究报道，D-二聚体升高与早期脑梗死病情进展有关[27]。本研究同样发现D-二聚体升高的PAD患者更易出现PMD，故早期PAD型脑梗死患者若D-二聚体升高，应警惕其病情进展。

表2 穿支动脉疾病型脑梗死预后及脑梗死复发情况

在Tomoyuki Ohara等[28]进行的一项对PAD型脑梗死患者出现PMD的大规模研究中发现，MRI-DWI所显示的新发病灶形态是PMD进展的独立危险因素。该研究将DWI上所显示的病灶形态分为单一椭圆形病灶和卫星型病灶两种形式，具有卫星型病灶特点的患者进展率为43%，显著高于单一椭圆形病灶组（21%）。本研究虽未发现病灶形态与PAD型脑梗死患者病情进展的关系，但结果数据提示PMD组患者中以椭圆形病灶为主，提示在临床中应警惕具有此类病灶患者病情进展的可能。

虽然目前的诊疗方法尚无法阻止急性期PAD型脑梗死患者PMD的发生，但此类患者的神经功能预后一般较好[29]。本研究发现PMD患者3个月及6个月复发率相对较高，早期（发病3个月）神经功能损害虽较重，但远期（发病6个月）预后较好，与未出现病情进展的患者预后相似。国内的氯吡格雷用于急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群的疗效（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究显示，早期联合使用氯吡格雷和阿司匹林21 d可减少轻型卒中（NIHSS评分≤3分）患者90 d内卒中复发率[30]。而PAD型脑梗死多数症状相对较轻，属于轻型卒中，因此CHANCE研究的结果也为PAD型脑梗死的临床治疗和研究提供了新的思路。

虽然通过常规手段检出穿支动脉的狭窄及硬化存在一定困难，但目前高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的应用使检测PAD有了可能。HR-MRI虽然不能直接判定穿支动脉的狭窄情况，但可以检测出穿支动脉上游载体动脉的病变，因此可间接反映穿支动脉病变[31]。本研究未进行HR-MRI检查以了解此类患者更详细的病变影像学特点，随着技术的进步，针对PAD及其所致脑梗死的后续研究中，会利用更先进的影像学技术来进行此类患者影像学标志、影像学与临床特点和预后关系的研究。另外，本研究为单中心，相对样本量较小的研究，也可能会造成一定的结果偏移，在后续研究中也会相应调整，进行更长期、更大样本量的研究。