右美托咪定对腹腔镜全子宫切除术患者早期

池成妹，马玉峰，李希明

(1.青岛大学，山东 青岛，266071；2.临沂市中心医院；3.临沂市人民医院)

全子宫切除术为妇科常见手术，随着医学内镜技术的不断发展，腹腔镜逐渐在子宫切除术中得到广泛应用，并具有创伤小、术后康复快、并发症少等优点[1]，是目前常用的手术方式。研究表明，女性切除子宫后容易出现强烈失落感，产生焦虑、抑郁情绪[2]及早期认知功能障碍等并发症[3]，不利于术后康复及生活质量的提高。术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉手术后较常见的中枢神经系统并发症[4]，包括精神错乱、焦虑、睡眠障碍、性格改变、社交能力及记忆受损等[5]。围术期神经认知障碍包括术后谵妄、POCD[6]，术前或术中尽早干预，可预防术后早期发生的认知功能改变，改善预后，加速术后快速康复，是临床医生需关注的重要内容之一。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新型的高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，有镇静、镇痛、抑制交感、抗焦虑、稳定血流动力学等作用[7]，可减少急性术后谵妄[8]，在一定程度上抑制炎症因子释放[9]。本文现探讨DEX对腹腔镜下全子宫切除术患者早期认知功能的影响，将体会报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选择2017年12月至2018年6月临沂市中心医院择期行腹腔镜下全子宫切除术的60例患者；45～60岁，ASAⅠ～Ⅱ级。随机分为对照组与DEX组(观察组)，每组30例。纳入标准：(1)子宫肌瘤、子宫腺肌病等良性病变；(2)美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ级、Ⅱ级；(3)患者临床症状严重经保守治疗无效，无生育要求；(4)近期未服用激素类药物；(5)患者能配合临床诊疗操作；(6)经过临床诊断、B超、影像学或实验室检查等确诊为子宫肌瘤；(7)患者和(或)家属知情同意，签署知情同意书。排除标准：(1)妇科恶性肿瘤；(2)近期有急性炎症反应；(3)合并严重盆腔粘连无法进行腹腔镜操作；(4)严重心脑血管、呼吸系统疾病，糖尿病、高血压、精神神经疾病、中枢神经系统或心理疾病，身体重要脏器疾患不能耐受手术、麻醉；(5)长期服用镇静、镇痛药或抗抑郁药，窦性心动过缓或房室传导阻滞；(6)对麻醉药物成分过敏，有酗酒、吸毒史；(7)有精神疾患不能配合手术与检查，严重的听力或视觉障碍，简易精神状态评价量表(mini-mental state examination，MMSE)评分低于23分；(8)有出血倾向。本研究获得医院伦理委员会批准，患者与家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 两组术前均禁食8 h，禁饮6 h，无术前用药，进行术前访视。患者入手术室后开放外周静脉通路，予以心电监护、脉搏血氧饱和度、呼吸末二氧化碳分压、脑电双频指数监测，桡动脉穿刺置管监测有创动脉压，右颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压。麻醉诱导采用咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg及罗库溴铵注射液0.6～1 mg/kg静脉给药，行气管插管后机械通气，潮气量为8～10 mL/kg，调整吸氧体积分数0.50，吸呼比为1.0∶(1.5～2.0)，呼吸频率为10～15次/min，维持呼吸末二氧化碳分压为35～45 mmHg。观察组于麻醉诱导前15 min静脉缓慢泵注DEX(负荷剂量1.0 μg/kg，泵注时间15 min，然后以0.5 μg/(kg·h)持续泵入，手术结束前30 min停药，其维持的输注速率根据心率、血压等变化随时调整。对照组在同等条件下相应时间泵注等量生理盐水，手术完毕停用麻醉药物。麻醉维持：静脉维持输注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.20 μg/(kg·min)，根据需要间断静脉推注罗库溴铵注射液0.2 mg/kg维持肌松，根据需要追加舒芬太尼，术中根据血流动力学变化，相应予以血管活性药物，以维持血液动力学稳定。将脑电双频指数维持在40～60。术后患者送麻醉恢复室继续观察至麻醉苏醒，术后采用自控静脉镇痛，药物为舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司琼8 mg+生理盐水，稀释至200 mL。

1.3 血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)浓度的检测 分别于术前1 d(T0)及术后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采集两组患者外周静脉血5 mL，置于促凝管中，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验法分别测定血清中TNF-α的浓度，操作均严格按试剂盒说明书进行操作。

1.4 认知功能的评价 分别于术前1 d(T0)及术后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采用MMSE对两组患者进行认知功能测试，由固定且经过专门训练的医师执行，MMSE评分标准：28～30分为认知正常；24～27分为轻度认知功能障碍；19～23分为中度认知功能障碍；0～18分为重度认知功能障碍。计算并比较两组术后3 d的认知功能障碍发生率。POCD的判断采用国际POCD小组推荐的Z计分法：患者术前、术后得分的变化值减去对照组变化值的均数，然后除以对照组变化值的标准差，即为该患者的Z计分，如果Z计分绝对值≥1.96，则可认为出现POCD。术前、术后测试时间、地点及测试人员保持一致，以减少干扰因素。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料的比较 两组患者一般资料包括ASA分级、手术时间、补液量、尿量、失血量等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)身高(cm)体重(kg)ASA分级(n)ⅠⅡ级手术时间(min)补液量(mL)尿量(mL)失血量(mL)对照组52.5±2.4161±561.2±6.581218123±202 260±250358±52118.5±16.3观察组51.4±3.1162±360.6±5.341416118±192 180±310352±65124.3±16.7 t/χ2值1.4921.2460.3894.01.0971.1000.4311.373P值0.1410.2180.6990.2610.2770.2760.6680.175

2.2 两组患者麻醉药物使用情况的比较 与对照组相比，观察组舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片类镇痛药用量降低，丙泊酚用量低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别舒芬太尼(μg)瑞芬太尼(mg)丙泊酚(mL)对照组61.6±15.41.8±0.490.2±22.3观察组45.1±12.11.0±0.554.6±18.7t/χ2值4.6166.9376.699P值<0.001<0.001<0.001

2.3 两组患者不同时点血清TNF-α水平的比较 T0时，两组患者TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；与T0相比，T1～T3时两组患者血清TNF-α水平均提高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，观察组血清TNF-α水平降低明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，而且不同干预措施与不同时点间，TNF-α浓度有交互效应(F=167.5，P<0.05)。见表3、图1。

2.4 两组MMSE评分及POCD发生率的比较 患者均完成MMSE测试。T0时，两组患者MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)；与T0相比，T1～T3时两组患者MMSE评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05；与对照组相比，观察组MMSE评分较高，差异有统计学意义(P<0.05)；不同干预措施与不同时点MMSE评分之间有交互效应(F=126.516，P<0.05)。见表4。对照组11例发生POCD，发生率36.67%；观察组4例发生POCD，发生率13.33%，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)。

组别T0T1T2T3F值P值对照组6.42±1.2616.52±1.09∗13.25±1.56∗11.23±1.61∗组内=3373.2<0.001观察组6.36±1.3212.97±1.22∗,#10.17±1.18∗,#9.26±1.23∗,#组间=167.5<0.001t值0.18111.8598.5795.343P值0.857<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.对照组

组别 T0T1T2T3F值P值对照组28.4±0.622.6±0.7∗23.2±0.5∗24.3±0.6∗组内=2200.234<0.001观察组28.3±0.724.8±0.5∗,#25.0±0.6∗,#26.2±0.7∗,#组间=126.516<0.001t值0.20213.99111.84110.439P值0.84<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.对照组

图1 TNF-α浓度趋势图

2.5 不良反应 与生理盐水对照组相比，DEX组患者未出现明显的过敏反应、高血压、心率过缓及心律失常等。

3 讨 论

目前，术后认知越来越成为一个重要的研究领域，麻醉、术后认知功能改变与一般人群的神经认知障碍保持一致，属于围术期神经认知障碍，包括术前已存在的认知功能改变、术后谵妄、神经认知恢复延迟、术后轻度神经认知障碍、术后重度神经认知障碍。POCD的发生机制尚未明确，发生的可能机制包括神经炎性反应学说、神经递质学说、基因学说及淀粉样蛋白学说等，POCD可由多种因素引起，包括患者年龄、麻醉、手术、术后疼痛等，越来越多的证据显示其发病机制与中枢炎症机制关系密切[10]，POCD评定没有统一标准，本研究采用传统的认知功能评价量表MMSE评估患者认知功能。

DEX是一种选择性α2-肾上腺素受体激动剂，能抑制应激反应，提供围术期镇痛与镇静，减少麻醉药物的用量，减少术后谵妄及认知功能障碍的发生，通过降低TNF-α水平，减少炎性因子的产生、抑制细胞外调节蛋白激酶，产生一定的保护作用[7]。Peng等[11]发现高剂量的DEX通过减少TNF-α的释放，抑制炎性反应产生，发挥对脑胶质细胞神经保护作用。陈洁娟等[12]的研究发现，DEX能改善全麻患者术后认知功能，降低认知功能障碍发生率。研究表明[13]，全麻诱导前予以DEX有助于降低POCD发生率。徐惠平[14]的研究发现，中高剂量DEX对防治POCD更有效，其机制可能与抑制炎症反应水平有关。

TNF-α是一种由单核巨噬细胞所分泌的介导炎性反应的细胞因子，是机体损伤期间反应较早的炎性介质，手术创伤可直接引起TNF-α合成及释放明显增加，引起机体全身炎性反应，而TNF-α可直接或间接透过血脑屏障，激活中枢神经系统中的小胶质细胞，分泌活性氧、炎症细胞因子及趋化因子等，加重炎症反应，抑制海马区的神经元功能，产生认知功能障碍。有动物实验提示[15]，海马区的炎性因子表达增高可导致海马区细胞损害，促使其产生POCD。Wang等[16]的研究显示，参与老年大鼠POCD发病机制的海马区小胶质细胞是通过TLR4途径激活的，活化后的小胶质细胞增加了促炎因子TNF-α的表达。

DEX促进了抗炎细胞因子的激活，使机体产生适度的免疫应答，减少了神经元的炎症反应，从而对POCD的发生起到一定的干预作用[17]。曹福羊等[18]发现，DEX可减轻患者术后早期的炎症反应，减少POCD的发生。近期研究发现[19]，POCD观察组不同时点TNF-α水平显著高于非POCD观察组，表明POCD的发生与TNF-α水平相关，与本研究结果一致。刘芳等[20]的研究也证实了DEX能降低患者POCD发生率，其机制与降低围术期炎性因子水平有关。

本研究选择于麻醉诱导前泵注DEX负荷剂量1.0 μg/kg，泵注时间15 min，维持0.5 μg/(kg·h)，至术毕前30 min。结果显示，与对照组相比，观察组舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚用量减少，其机制与DEX具有镇痛、镇静作用有关[7]；与术前相比，两组患者术后1～3 d的血清TNF-α水平均显著升高，MMSE评分降低，表明手术与麻醉创伤已引起了患者的机体炎症反应，导致POCD的发生。MMSE进行认知测试结果表明，对照组与观察组术后3 d神经认知功能改变的发生率分别为36.67%与13.33%，术后3 d内观察组POCD发生率低于对照组，从而表明DEX可有效降低术后早期神经认知功能改变的发生率；与对照组相比，术后1～3 d患者血清TNF-α水平均明显降低，表明DEX能下调患者血清TNF-α水平表达，减轻腹腔镜下子宫切除术与麻醉所引起的炎性反应。从而推断DEX能降低腹腔镜下全子宫切除术患者围术期神经认知障碍的发生率，可能与抑制机体炎症反应、下调TNF-α的水平表达有关。

综上所述，DEX能下调围术期血清中炎性细胞因子TNF-α的水平表达，降低腹腔镜下全子宫切除术患者术后早期认知功能改变的发生率，改善预后，加速术后快速康复。