P53基因表达与鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤恶变相关的meta分析

戴炳译 杜晓东 关兵 王茂华 胡林 何缘

鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤（sinonasal inverted papillomas，SNIP）是一种良性肿瘤，具有易复发、恶变倾向等临床特征，恶变率约为10%。随着分子生物学发展，SNIP恶变过程中相关细胞因子的研究对于判断肿瘤的恶性程度及手术方式的选择具有重要的指导意义[1]。国内外有许多研究证明P53表达与SNIP的恶变有关。本文通过收集该类研究，用meta分析对P53表达与SNIP恶变的关系进行全面系统的评价。

资料与方法

1 检索策略

通过计算机检索1998～2017年Pubmed、Web of science、Embase、Cochrane Library、CNKI、维普、中国知网及万方等数据库上发表的P53表达与SNIP恶变相关的研究报道，检索词为“鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤”、“P53”、“sinonasal inverted papilloma”。

2 纳入标准

①必须是病例对照研究，研究对象为人；②采用免疫组化的方法检测P53表达。

排除标准

剔除无对照组、检验方法非免疫组化、论文质量差、重复报告、样本量少（n＜20）的文献。

3 统计学分析

采用Rev Man5.3统计软件对原始研究数据进行分析。对各研究进行异质性检验，若无异质性（P＞0.05），采用固定效应模型，若有异质性（P＜0.05），则采用随机效应模型。当I2=0%时，表示无异质性；I2=25%时，表示有轻度异质性；I2=50%时，表示存在中度异质性；I2=75%时，表示存在较大的异质性。异质性较大时需要进行敏感性分析，寻找异质性来源。

结果

1 文献概括

参照上述的纳入及排除标准，共有24篇[2-25]符合标准的文献被纳入本研究。其中22篇文献对恶变组和SNIP组进行了比较，6篇文献对SNIP组和对照组进行了比较，4篇文献对SNIP复发组与非复发组进行了比较。

2 文献异质性检验

对各文献的结果进行异质性检验，恶变组与SNIP组（P=0.09＞0.05，I2=30%），提示文献无异质性，采用固定效应模型。SNIP组与对照组（P＜0.00001，I2=86%），提示文献存在异质性，采用随机效应模型。复发组与非复发组（P=0.73＞0.05，I2=0%），提示文献无异质性，采用固定效应模型。

3 恶变组与SNIP组P53表达的关系

恶变组247例中检出P53表达阳性142例，SNIP组771例中检出P53表达阳性148例，合并OR=8.59，95%CI为 5.77～12.78，合并效应量的检验结果Z=10.59，P＜0.00001，恶变组P53阳性率明显高于SNIP组，P53的异常表达与SNIP的恶变密切相关（图 1）。

图1 恶变组与SNIP组P53阳性率对比森林图

4 SNIP组与对照组P53表达的关系

SNIP组204例中检出P53表达阳性99例，对照组（鼻正常黏膜、息肉）133例中检出P53表达阳性 24 例，合并 OR=5.32，95%CI为 0.78～36.39，合并效应量的检验结果Z=1.70，P=0.09＞0.05，SNIP 组P53阳性率与对照组无明显差异，P53表达与SNIP的发生无关（图2）。

图2 SNIP组与对照组P53阳性率对比森林图

5 复发组与非复发组P53表达的关系

SNIP复发组51例中检出P53表达阳性16例，非复发组84例中检出P53表达阳性23例，合并OR=1.37，95%CI为 0.59～3.20。合并效应量的检验结果Z=0.72，P=0.47＞0.05，复发组 P53阳性率与非复发组无明显差异，P53表达与SNIP的复发无关（图3）。

图3 复发组与非复发组P53阳性率对比森林图

6 敏感性分析

我们采用去除比重最高、比重最低项及改变效应模型3种方法对上述结果进行敏感性分析。重新进行meta分析后，恶变组与SNIP组、复发组与非复发组的meta分析结论未发生改变，提示Meta分析稳定性好（表1、3）；SNIP组与对照组的meta分析结论在去除比重最高项后发生改变，异质性消失，说明该剔除研究为异质性来源（表2）。

表1 敏感性分析：恶变组与SNIP组P53表达相关的meta分析

表2 敏感性分析：SNIP组与对照组P53表达相关的meta分析

表3 敏感性分析：复发组与非复发组P53表达相关的meta分析

7 发表偏倚的评估

我们用倒漏斗图对meta分析文献潜在的发表偏倚进行分析（图4）。漏斗图两侧图形不完全对称，说明入选文献存在一定的潜在发表偏倚，可能是由于资料搜集不全，部分阴性结果尚未公布造成。

图4 恶变组与SNIP组P53表达相关的倒漏斗图

讨论

SNIP虽然是良性增生性肿瘤，但是它具有多中心生长及恶变的趋势，且多恶变为鳞癌，内翻性乳头状瘤可与癌组织同时存在。SNIP的发生、复发及恶变的机制尚不清楚，对影响SNIP复发及恶变因素的探索仍是目前研究的热点。

P53基因是近期研究较多的一种肿瘤抑制基因，其正常表达产物野生型P53蛋白具有抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡及调控DNA损伤修复的作用[26]，当P53突变时，则失去相应的作用。研究[2，4]表明P53在伴有不典型增生的SNIP及癌变的SNIP中阳性表达明显增高，而在正常鼻黏膜及单纯SNIP中则无明显阳性表达，表明P53的异常表达可能与SNIP的恶变相关，可以用作SNIP恶变的早期检测指标[27]。

Meta分析是通过增大样本量和检验效能，对有相同研究目的的多个研究进行汇总的一种统计学方法。本研究利用meta分析的方法对P53表达在SNlP恶变过程中的作用进行系统评价。Meta分析结果表明：P53的表达与SNIP的恶变显著相关，合并OR 为 8.59，95%CI为 5.77～12.78；P53 的表达与SNIP的发生无关，合并OR为5.32，95%CI为0.78～36.39；P53的表达与SNIP的复发无关，合并OR为1.37，95%CI为0.59～3.20。倒漏斗图的两侧不完全对称，提示meta分析文献存在一定潜在的发表偏倚，可能是由于语言限制，搜集的资料不全所致。同时上述结果中存在或多或少的异质性，因此我们进行了敏感性分析，通过去除最高比重、最低比重项及改变效应模型后重新进行meta分析，恶变组与SNIP组、复发组与非复发组的meta分析结论并未发生改变，提示meta分析稳定性好，结论较可靠；而对存在较大异质性的SINP组与对照组，在去除比重最高项后，其meta分析结论发生改变，异质性消失，说明该剔除研究为异质性来源。

本研究纳入的是病例对照研究，因此可能受到多种偏倚的作用。正常鼻腔鼻窦黏膜组织来源相对比较困难，部分研究则采用鼻息肉作为对照，可能导致对照基线不同，从而产生偏倚。检测技术的问题，也可能会对P53的阳性率产生影响。本研究中对于一些不同程度的非典型增生SNIP病例没有进行亚组分析，因为大多数文献并没有提供相关数据或进行此类的研究，同时包括一些其他的影响因素如地域、吸烟、职业等也可能会对结果造成偏倚。另外，通过分析本研究纳入文献存在一定潜在的发表偏倚，文献证明水平相对局限，因此仍需通过更多的高质量病例对照研究来进行更大规模的meta分析，从而减少偏倚，进一步证实上述结论的可靠性。

SNIP的恶变是一个多因素参与的过程，细胞因子在肿瘤恶变的过程中具有重要的作用。虽然国内外许多研究采用不同方法，从不同的角度对SNIP的恶变机制进行了研究，但仍然缺乏判断SNIP恶变倾向的可靠依据。虽然我们通过meta分析对P53基因与SNIP的相关性进行了系统评价，从循证医学的角度证明了P53基因的表达与SNIP的恶变密切相关，可作为检测SNIP恶变的指标。但SNIP恶变的机制尚不完全清楚，仍然需要继续深入研究其他细胞因子与SNIP恶变的关系，从而帮助我们找到判断SNIP恶变的可靠依据，进而指导临床治疗，降低SINP的恶变率。