高密度脂蛋白对动脉粥样硬化的双重作用及调控的研究进展

何 东，黄春艳

(1.德阳市人民医院心内科，四川 德阳 618000；2.四川省中西医结合医院老年科，四川 成都 610000)

HDL是结构复杂的巨大分子，直径7～12nm,密度最大(1.063g/mL～1.250g/mL),其主要组成蛋白有apo-A I,apo-A II,,apo-C和apo-E等[1]。AS是全身血管结构和功能改变的重要病理生理过程，其与一些重要的心血管疾病发病密切相关[2-3]，随着人类生活水平的不断提高，AS已俨然成为严重威胁人类生命健康的主要疾病。近年来，HDL是抗AS领域的研究热点，其一方面具有对抗AS的心血管保护作用，最近的一些文献研究发现HDL的颗粒大小及其正面性的功能可以作为冠状动脉粥样硬化的标记物[4]，其浓度水平的高低与动脉粥样硬化呈负相关[5]。然而在一定条件下其功能及结构的变化，亦可产生致AS性质的负面作用。而HDL功能的增强，不但可使“失功能”HDL向“功能性”HDL的转变，还可防止“功能性”HDL向“失功能性”HDL 转变。因此，如何增强HDL的功能以更好的发挥其心血管保护作用，将是今后心血管领域值得探索的热点。

1 HDL的抗AS作用

目前认为，较低水平的HDL是心血管疾病的独立危险因子，它预示着男性和女性患者具有较高风险。全美胆固醇成人教育计划将HDL-C低于400mg/L列为冠心病(Coronary heart disease,CHD)的危险因素，血浆HDL-C每升高10mg/L，男性和女性患CHD危险分别降低2%和3%[6-7]。HDL的抗AS作用使其成为重要的心血管保护因子，具体体现在：胆固醇逆向转运(Reverse cholesterol transport,RCT)，对内皮细胞的保护，抗血栓，抗炎及抗氧化等功能。

1.1 RCT胆固醇逆向转运(RCT)是指外周组织的巨噬细胞中过多的胆固醇和磷脂向肝脏转运的过程[8]，而在这个过程中，HDL的参与对外周细胞胆固醇外流的介导作用显得尤为重要，其参与介导的途径主要有3种[9]：(1)胆固醇由血管壁细胞被动地扩散至巨噬细胞内并促成熟的HDL颗粒形成；(2)B类I型清道夫受体(SR-B1)易化的胆固醇外流；(3)三磷酸腺苷结合盒(ABCA1)转运体介导的胆固醇主动外流。通过RCT，血浆中的游离胆固醇在HDL中才转化为胆固醇酯并在肝脏中被清除，从而阻止胆固醇在主动脉壁和其他外围组织中沉积。

1.2 对内皮细胞的保护HDL的内皮保护作用主要表现在两个方面：(1)HDL可有效遏制氧化LDL以及TNF-a诱导的内皮细胞凋亡，该效应与减少细胞内自由基水平和降低凋亡标记物相平行，提示应与HDL及其成分的胞内抗氧化作用有关。(2)HDL可刺激内皮细胞产生NO1，从而刺激PGI2生成，增强对内皮细胞的保护功能[10]。

1.3 对抗血栓HDL的抗血栓机制主要表现在：(1)对血小板的影响，HDL通过抑制血小板活性因子(PAF)的释放和血栓素2(TXA2)的生物合成，从而抑制血小板功能及TXA2的合成，并且增加PGI2的产生。(2)对血管内皮的保护，HDL能拮抗氧化的低密度脂蛋白(OXLDL)引起的内皮细胞内Ca2+的持续增加，从而防止内皮细胞凋亡[11]。HDL也能抑制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)诱导的内皮细胞凋亡[12]及抑制因增长因子缺乏相关的内皮细胞凋亡。此外，HDL还具有抑制平滑肌细胞增殖，LDL的氧化，血小板聚集及粘附的功能[13]。

1.4 HDL的抗炎功能HDL减少细胞因子诱导的内皮细胞粘附分子表达，并抑制单核细胞与内皮细胞粘附，其抑制炎性细胞粘附分子的表达能力可能与载脂蛋白A1，A2，AIV或不同分子类型的磷脂如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)和鞘氨醇磷酸胆碱存在有关。此外，BURSILL等一项研究提示rHDL通过NF-KB和过氧化物酶体增殖物激活受体的调节能够减少趋化因子和趋化因子受体在体内的表达[14]。

1．5 HDL的抗氧化功能HDL中apo-A1可以清除人动脉壁细胞的过氧化脂质；HDL中的有氧化磷脂功能的对氧化酶可抗氧化，但同时其也可被氧化。PON1的测定可反映HDL的某些抗氧化功能，也可作为心血管疾病和脑梗死的生物标志物[15]。

2 失功能性HDL的致AS作用

高密度脂蛋白功能主要取决于其结构组成。尽管大量流行病学调查和研究证明HDL-C水平与AS危险性呈负相关[16]。但研究发现一些人群中有较高HDL-C水平，或某些药升高HDL-C治疗后，冠状动脉斑块并没有明显改善，反而增加了患者死亡率[17]。研究证明[18]，人体在正常情况下HDL-C发挥“好”的功能，而当在外科手术，流感等应激状态，或慢性系统性炎症如CHD，糖尿病及自体免疫性疾病等情况下，HDL-C颗粒的结构会发生改变，这种改变包括HDL-C上的apo-A I含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运，这些变化使HDL成为“失功能”性HDL，从而失去抗AS的作用。有研究在40例II型糖尿病患者中发现其中36例有明显HDL促进胆固醇外流能力降低，与对照组比较下降40%；40例冠心病患者中HDL促进胆固醇外流能力下降36%，其他课题组的数据在代谢综合症和中心肥胖患者中亦显示相同结果[19]。Nanab M等研究亦显示[20]，HDL的主要组成蛋白apo-A1，可被氧化等机制破坏，从而使HDL能够使胆固醇外流的蛋白质减少，影响其胆固醇外流能力，而HDL的其他类型蛋白质亦能被急性应激反应等氧化环境所影响，这些蛋白质组成的变化能够使HDL得抗炎作用转化为致炎作用。

2．1 “失功能性”HDL介导RCT能力下降HDL介导胆固醇外流主要是apo-A I介导的，在炎症，应激等情况下，HDL的apo-A I被氧化及非酶糖基化修饰[21]，均能选择性抑制巨噬细胞上依赖ABCA1的胆固醇外流途径，从而致HDL介导RCT能力异常。李公信等研究也发现，HDL的氧化修饰下调了人脐静脉内皮细胞ABCA1的表达，胆固醇的流出率降低，是其抗AS作用减弱的可能机制机制之一[22]。

2．2 “失功能性”HDL抗氧化能力下降apo-A1是HDL中关键的氧化脂质受体，HDL的氧化可以导致apo-A I的分解，而后者结构性的改变导致了与HDL相关的PON1、PAF-AH的分泌减少，从而导致了HDL的抗氧化能力的进一步下降[23-24]。

2．3 抗炎能力减弱或转化为促炎作用PON1，PAF-AH酶活性减弱，水解氧化LDL中氧化磷脂的能力降低，而血清淀粉样蛋白A、血浆铜蓝蛋白等急性反应蛋白增加，均使HDL向促炎作用转变。

3 理性调控HDL

既然在炎症，氧化应激，血脂紊乱及高血糖等环境中可引起HDL结构及组分的病理性修饰，导致HDL特征性结构的改变，从而引起功能性HDL的生物学等功能降低甚至丧失，进一步转变为致AS性质的“失功能性”HDL，因此，单独的HDL-C水平的升高并不意味着其抗AS功能的增强，而应着重HDL功能的增强。如何通过增强或调整HDL结构组成，促进失功能性HDL向功能性HDL转变，并且防止功能性HDL向失功能性HDL的转变，从而发挥其抗AS作用，才是调控HDL的正确途径。曾被寄予厚望的CETP抑制剂torcetrapib可显著提高HDL-C水平，但有关实验结果表明[25]，阿伐他汀组HDL-C水平升高0.02mmol/L,阿伐他汀组+torcetrapib组升高0.74mmol/L,但阿伐他汀组+torcetrapib组治疗24个月后，并未显示延缓颈动脉AS进展，甚至一些指标显示加速了AS进程[26]。而一些遗传性疾病，例如卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺陷和家族性a-脂蛋白缺乏症(Tangier病)等HDL-C水平较低，然而这些患者心血管疾病发生率并不高。

目前正在研发的HDL功能增强剂的主要作用靶点为apo-A I,HDL代谢，胆固醇逆转运和受体介导的肝脏对HDL的摄取,其中apo-A I可能是研发得较成熟的候选靶点。apo-A I是HDL最主要的结构和功能蛋白，约占HDL蛋白总量的70%[27]，HDL对AS的正面作用很大程度上取决于其主要组成蛋白-apo-A I，而apo-A I模拟肽4F的抗AS作用主要包括增强胆固醇外流，促进致炎HDL向抗炎HDL的转变及较少脂蛋白的氧化[28]。最近一项研究亦显示，用D-4F治疗的糖尿病大鼠在全主动脉及主动脉根部的AS病变区域较未用D-4F治疗的糖尿病大鼠显著下降，并且两对照组的葡糖糖，胰岛素，总胆固醇，HDL-C及甘油三酯酸酯水平并无差异[29]，这说明apo-A I在并未影响TC及HDL-C水平的情况下，产生了对抗AS的作用，这可能与apo-A I增强了HDL功能有关。

4 展望

综上所述，本文探讨了HDL对AS的双重作用，单纯升高HDL水平并不可取，目前以apo-A I作为靶点从而增强HDL功能，使HDL的致炎向抗炎即失功能性HDL向功能性HDL的转变，并防止功能性HDL向失功能性HDL转变，是当前及今后心血管领域探究的热点之一，然而有关apo-A I能在多大程度增强HDL的功能，即HDL的抗AS作用是否与apo-A I的含量呈浓度依赖性还有待进一步研究证实。另外，目前尚缺乏相关基因学研究证实apo-A I的抗AS作用，可在今后的基础动物实验中考虑敲除apo-A I相关基因以观察AS的发生、发展，以进一步证实其作用机制。最后，目前有关apo-A I类药物的抗AS作用的研究仍有待于大规模，多中心的临床评价，且缺乏其在降低心血管疾病危险性方面起关键作用的依据。这些问题相信在今后的进一步研究中能够得到进一步证实。