阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的病因研究进展

刘来艳，刘少峰

(皖南医学院附属弋矶山医院耳鼻咽喉头颈外科，安徽 芜湖 241000)

OSAHS是指睡眠时患者从鼻腔到喉咽的上呼吸道塌陷阻塞，引起一系列病理和生理变化，如全身性缺氧和二氧化碳潴留、睡眠障碍、胸部压力变化，导致血氧饱和度下降频繁发生、睡眠结构紊乱，并伴有明显打鼾、白天嗜睡、精神差、记忆力减退、注意力不集中、性格抑郁或暴躁等症状，继而导致高血压、冠心病、糖尿病、肾功能衰竭、消化功能紊乱等多器官多系统损害[1]。OSAHS是最常见的睡眠呼吸障碍疾病，发病率较高，严重者发生夜间猝死。因此，该病也越来越引起国内外医学界的重视，并且也成为多个学科研究的热点之一。

1 OSAHS病因

1.1 上气道解剖性狭窄OSAHS患者上气道狭窄原因包括相关上气道内外疾病、上气道四周软组织增生肥厚以及颅面发育畸形，这些病因可直接造成上气道管腔的狭窄，从而通气受阻。上气道是由鼻咽、口咽、喉咽及喉所组成，以上呼吸道任一部位发生狭窄都可导致通气受阻、呼吸暂停。从上至下，首先是鼻-鼻咽部：该处是位于颅底与软腭平面之间，经鼻后孔连接鼻腔，引起该部位通气受阻的常见原因有：鼻中隔偏曲、鼻窦炎、鼻息肉、鼻腔鼻窦良恶性肿瘤、慢性肥厚性鼻炎、鼻咽纤维血管瘤、鼻咽癌、腺样体肥大等，有研究显示，以上种种鼻部疾病导致鼻阻力增加可能是OSAHS的单独危险因素[2]；其次是口咽部：该部分是位于软腭和会厌上缘平面之间，引起该部位受阻的几个常见原因有:扁桃体肥大、悬雍垂肥大或过长、咽侧索肥厚、软腭的肥厚等；再次是喉咽部：该部分是位于会厌上缘平面与环状软骨下缘平面之间的咽腔区域，常见阻塞原因如：舌肥厚、舌根后坠、巨大舌症、舌异位甲状腺、舌良恶性肿瘤等[3]；最后为喉部，该部分上方开始于喉入口,下方达环状软骨的下缘并于气管相连接，常见阻塞原因有：喉癌、声带麻痹、会厌囊肿、声带息肉等[4]。除上气道本身因素外，上气道周围一些占位病变也可对上气道造成压迫、推挤，从而导致上气道狭窄，比如：咽后隙及咽旁间隙脓肿或者肿瘤、甲状腺肥大、甲状腺肿瘤等。另外，颅面发育畸形如Prader-Willi综合征、Piene-Robin综合征、Down综合征、Treacher-Collins综合征、Hurler-Scheie综合征、Cruzon综合征等等，因先天性发育异常导致相关上呼吸道腔解剖性狭窄，也是发生OSAHS的常见病因。颅面发育不仅是先天性的，后天获得性因素也可造成发育异常，比如儿童腺样体肥大，因为长期鼻通气受阻和张嘴呼吸，形成了颌骨变长、腭骨上拱、上下牙列不齐、嘴唇变厚等腺样体面容，影响了下颌骨的发育。

1.2 上气道功能性塌陷临床上常见一部分OSAHS患者在清醒时并无明显上气道解剖的狭窄，所以维持上气道呼吸的通畅，是通过解剖结构和上气道扩张肌两方面因素共同作用的结果。肌肉扩张气道在口咽部表现尤其明显，因为口咽腔是上气道中唯一由软组织构成的部分，无软骨或骨性支架来支撑。上气道扩张肌主要包括：调节咽腔各壁位置的咽肌(腭舌肌、咽括约肌)；调节舌骨位置的咽肌(二腹肌、胸骨舌骨肌等)；调节软腭位置的咽肌(鼻翼肌、腭帆张肌、腭帆提肌)；调节舌位置的咽肌(颏舌肌、颏舌骨肌、舌骨舌肌、茎突舌肌)等，通过调节舌咽周围软组织的位置来实现对气道的扩张。以上肌肉的活性增强机制较复杂，刺激因素包括中枢系统发出的呼吸指令、高二氧化碳、低氧、清醒状态本身以及清醒时的咽内负压。多项研究表明，OSAHS患者咽腔扩大肌及颏舌肌在不同状态下活性不同，在清醒时活性明显增强，而在睡眠时活性减弱或者消失。睡眠状态下会出现原本清醒时能够激活上气道扩张肌的多种神经反射减弱，比如上呼吸道负压神经反射、体位反射等。从而加重了原本存在解剖结构性狭窄的上气道阻塞，严重时完全闭塞，发生暂时性呼吸中断。但是，赵颖[5]等研究显示颏舌肌在睡眠和清醒两种状态呼吸时的活性没有明显不同，反而在呼吸中断时才表现出活性明显增强。从这一结果看出，上气道扩张肌活性调节复杂，仍需相关研究进一步探索。除了上气道扩张肌活动机制，人们越来越重视上气道骨骼肌损伤机制在OSAHS中发挥的作用，该机制可能为：长时间的打鼾引起上气道骨骼肌反复振动，导致肌细胞受损，发生缺氧、炎性反应及代谢异常等，长期作用后进一步造成骨骼肌脂肪变、肌张力减弱，加重上气道塌陷，并且形成恶性循环[6]。另外，打鼾造成的咽部软组织振动还可造成上气道肌肉的有关神经损害，从而使气道扩张肌的活性降低[7]。支配上气道的肌肉活动调节异常可引起上气道功能性塌陷，其中上气道扩张肌起主要作用，除此之外，还包括上气道内本身压力改变、上气道液体的表面张力、上气道四周组织压力等多种因素，且常常为两种或两种以上因素共同作用。

1.3 胖肥OSAHS好发于肥胖人群，有研究表明该人群中男性患病率为42%～48%，女性患病率为8%～38%[8]，而60%～70%的OSAHS患者合并肥胖，肥胖是OSAHS发生发展的重要危险因素[9]，国外也有研究表明，体重增加可以加重OSAHS病情，该研究对轻度OSAHS患者进行了4年的随访跟踪，发现被研究者体重增加10%，就会有6倍向中重度病情转化的风险[10]。目前研究表明肥胖导致OSAHS的原因是多方面的。首先，人体肥胖时有过量的脂肪沉积在上呼吸道及其周围，出现舌、软腭、悬雍垂、咽后外侧壁等部位肥厚，气道腔明显减小以及舒张功能降低，从而导致OSAHS发生或者病情加重。另有研究表明肥胖者胸腹部脂肪堆积过多，可通过缩小肺容积和限制肺扩张来导致上气道塌陷，从而发生OSAHS[11]。Vgontzas等人借助CT来测量相关数据，对比了年龄和肥胖程度都相似的OSAHS组和正常对照组身体脂肪分布情况，同样发现了OSAHS患者有更明显的内脏脂肪分布[12]。多项研究表明[13]，OSAHS患者血浆瘦素含量升高，另有研究显示[14]，肥胖患者常伴有血浆瘦素含量高，并且认为与瘦素抵抗有关。瘦素是脂肪细胞分泌的一种能够抗肥胖的激素，如果该激素不能发挥正常功能或者出现功能抵抗，则会造成人体脂肪分布异常，从而出现脂肪向心性沉积，发生或者加重OSAHS。但是，也有研究表明相似肥胖的OSAHS患者与对照组的瘦素含量没有明显不同[15]，故关于瘦素的OSAHS作用机制需待进一步研究。

1.4 内分泌因素大样本流行病学研究表明男性OSAHS发病率明显高于女性，是女性的2～3倍[16]。绝经期前女性OSAHS发病率明显低于男性及绝经期后女性[17]，目前学者认为导致这种结果的主要原因是两性性激素分泌的差异。内分泌失调及功能紊乱对OSAHS的发生发展起着重要作用，并且互为因果，关系复杂[18]。与OSAHS关系密切的内分泌疾病包括：糖尿病、甲状腺功能减低、肢端肥大症、Cushing综合征等等。研究表明，糖尿病患者发生OSAHS的风险是非糖尿病人群的3～4倍，并且发生睡眠呼吸紊乱时，常常同时出现中枢性和阻塞性两种类型呼吸暂停[19]。糖尿病患者易发生OSAHS的原因可能为：患者常伴肥胖，过多脂肪在体内分布，造成上气道变窄、颈部变粗；长期血糖异常造成微细血管、周围和中枢神经病变，导致上气道肌肉张力下降、活动失调，损害呼吸中枢等。25%甲状腺功能减低患者伴发OSAHS[20]，其原因可能为：甲减患者表现为舌肥大、咽部软组织张力低，直接引起口咽部气道狭窄；伴有粘液性水肿时，上气道相关肌肉活性低，不能抵抗吸气时气道内负压，从而使上气道发生塌陷；另外有研究表示，甲减可减弱中枢呼吸反应[21]。肢端肥大症患者不仅表现为手脚粗大，同样可出现舌体及咽部肌肉肥大，其中有一半左右患者伴有OSAHS。除以上因素以外，胰岛素抵抗、生长激素水平异常、瘦素分泌异常等均参与OSAHS发病。

1.5 不良生活习惯研究表明[22]，吸烟是OSAHS的危险因素，其具体发生机制尚不明确，可能与吸烟导致的气道炎症影响气道功能有关。饮酒与OSAHS发病密切相关[23]，目前认为，其发生原因可能为酒精降低了上气道的中枢驱动，使咽部肌肉活性降低，导致上气道塌陷，发生呼吸暂停，并且使呼吸暂停时间变长和低氧血症加重。Eiseman等研究表明体位与OSAHS发病相关性高[24]，普遍认为，由于重力作用，仰卧位睡眠会加重舌根后坠，导致或者加重OSAHS。

2 体会

OSAHS的病因是因人而异、多方面、全身性、互为因果、错综复杂的，对于其中一些病因仍存在争议，现代医学还需要进一步研究，不断探索更多OSAHS发病机制来提高该病的预防和治疗水平。OSAHS的治疗方法众多，OSAHS患者的病情也因人而异、复杂多变，临床上通常需要联合多种治疗方法才可获得较好的治疗效果，而且在治疗过程中，需要重视患者的随访及治疗方法的调整，以使患者得到长期较好的治疗。随着国内外对OSAHS病因学、检查方法、治疗方法的不断进展，可为患者提供更精准的、更个体化的治疗。