活性氧在牙周炎发生发展转归中的作用和意义综述

王 芃，吴立鹏

(佳木斯大学附属第二医院口腔正畸科，黑龙江 佳木斯 154007)

牙周炎是一种由宿主—细菌相互作用介导的慢性免疫炎症性疾病。表现为炎症细胞因子的过度分泌、牙周韧带的破坏、附着丧失和牙槽骨的吸收。牙周炎在世界范围内影响着许多人，是牙齿脱落的主要原因，但其发病机制却相当复杂[1]。正常情况下，生理水平的ROS能调控细胞内环境稳态、信号转导、凋亡等生理活动,而过量ROS则发挥细胞毒性,干扰人牙龈成纤维细胞生长和细胞周期进程,并诱导牙龈成纤维细胞凋亡，诱导牙周炎的产生[2]。

1 ROS的来源及其与牙周炎的关系

1.1 ROS的来源ROS由各种内源性形成，包括线粒体电子传递链和NAD(P)H氧化酶。它们还衍生自外源，例如辐射，空气污染物和经历连续还原和氧化循环的某些异生素，即氧化还原循环。生物系统中的ROS水平不仅取决于其生产速率，还取决于细胞抗氧化防御的存在和活动[3]。氧化应激被定义为一种细胞状态，其中氧化剂的破坏作用大于抗氧化剂的有益作用。主要氧化剂以O2为基础，在呼吸过程中吸收O2，比O2具有更高的反应活性，称为ROS。因此，ROS被广泛的定义为具有较高活性性质的含氧化学物质。主要的ROS包括过氧化物(O2-)、羟自由基(-OH)以及非自由基分子，如过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl),单态氧(1O2),脂质过氧化物(ROOH)和臭氧(O3)在生物系统中也属于ROS的范畴[4]。例如，中性粒细胞是连接上皮和裂隙上皮中主要的免疫细胞，通过吞噬作用，它们会产生大量ROS，介导微生物的杀灭，Jacquemin G等[5]人已证实，ROS是细胞凋亡所必需的，能明显促进细胞的凋亡。

1.2 ROS与牙周炎的关系牙周炎是由牙周病细菌定植引起的，与炎症反应有关，导致牙齿支持结构的丧失。严重的炎症反应导致促炎细胞因子、ROS和蛋白水解酶的释放，导致ROS过量产生。各种研究都证明，在牙周炎中，由于过度活跃的中性粒细胞产生过多的ROS[6]，过多的ROS会改变组织的氧化/抗氧化平衡，破坏DNA、蛋白质和脂质[7]。现有的证据表明，破骨形成发生在ROS的环境中，其中rankl相互作用触发了信号级联。进一步，级联引起破骨基因如酒石酸耐受酸磷酸酶(TRAP)和组织蛋白K的上调，此机制是牙周病牙槽骨丢失和最终牙缺失的主要原因[6]。最近的临床研究已经提供证据表明，随着年龄的增长,自发的细胞外ROS产生会不断增加[8]，出现代谢综合征的可能性也会增加[9]，与老年人患牙周炎的风险有关。

2 ROS与牙周炎发生发展的转归

2.1 调控ROS的限速酶细胞通常具有多种抗氧化应激的调节通路，产生清除ROS的细胞保护酶。过量的活性氧会导致牙周组织的细胞毒性和组织破坏[10]。为了保护这种由ROS介导的细胞毒性，细胞通常具有多种抗氧化应激的调控通路，这些通路调控清除ROS的细胞保护酶。NRF2、Sirtuin和FOXO是细胞保护酶的主要调节途径[11]。

2.2 ROS在牙周炎组织破坏中的作用现研究表明，线粒体是调控ROS代谢的主要参与者，在线粒体呼吸期间，少量和可变量的消耗的氧被转化成为氧的活性物质ROS。目前已经鉴定出7个独立的哺乳动物线粒体ROS产生位点调控ROS的代谢。当ROS的过量不能被适当地处理时，其积累产生氧化应激，在衰老过程中起主要作用[12]。ROS作为重要的有毒物质和信号分子，激活自毁程序，使细胞结构退化。ROS的产生和清除之间的平衡扰动可以通过调节一些细胞器的氧化还原状态来刺激膜脂质过氧化的形成。因此，衰老过程与ROS代谢密切相关，并且对细胞大分子的氧化损伤增加可能是由ROS，特别是过氧化氢和超氧阴离子自由基引起的[13]。

ROS的增加是中性粒细胞对入侵细菌的炎症反应的标志，并且参与了组织的破坏[14]。牙周组织破坏的部分原因是中性粒细胞对细菌菌斑有过度的炎症反应[15]，在慢性牙周炎的牙周组织中也有大量的由中性粒细胞产生的ROS[14]。中性粒细胞中ROS的产生，部分是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)和嘌呤降解途径驱动的，而嘌呤降解途径在炎症牙周组织中速度显著增加[16]。ROS的释放在牙周相关组织破坏中起着关键性作用，且ROS对骨破坏有直接和间接的影响。其中，直接地，它能引起细胞毒性作用和对蛋白质和DNA的氧化损伤，还可以干扰细胞生长和细胞周期进程[17]，诱导牙龈成纤维细胞的凋亡[18]，并通过诱导基质蛋白酶导致基质降解。间接地，在破骨细胞形成过程中，ROS作为细胞内信号分子，是硬组织变性的一个重要过程。

ROS对细胞和细胞外基质(ECM)发挥细胞毒性，例如脂质和磷脂的过氧化作用。此外，通过ROS介导的氧化蛋白质的聚集导致了细胞或组织稳态的破坏。ROS也可以通过诱导糖胺聚糖和基质蛋白酶的分解来刺激ECM降解[19]。ROS除了具有直接的细胞毒性作用外，还能通过其在破骨细胞形成中的作用间接促进硬组织的变性[20]。在硬组织破坏中，牙槽骨的吸收是由破骨细胞驱动的。破骨细胞的生成需要破骨细胞前体细胞和特定间充质细胞(如骨髓基质细胞或成骨细胞)之间的物理接触。核因子-kb配体(RANKL)关键的破骨细胞因子受体激活剂是成骨细胞及其前体上的一种膜结合蛋白，其被骨髓巨噬细胞上的受体RANK所识别，从而促使其分化为破骨细胞。在正常生理情况下，RANKL主要由成骨细胞系的间充质细胞表达[21]，但在骨骼炎症和牙周炎状态下，RANKL由淋巴细胞大量产生。其他参与破骨细胞形成的关键因素包括TRAF6、RAC1和NOX，而NOX的同源物NOX1和NOX2在破骨细胞生成过程中也互补地产生ROS[22]。总之，ROS通过破骨细胞生成以及软组织破坏导致硬组织的破坏。

综上所述，ROS与牙周炎的关系密切，在牙周炎的发生发展转归中发挥着重要的作用。经过大量文献阅读，我们发现ROS会引起一系列牙周病，但是目前的治疗手段并不十分理想，因此开发安全有效的抗氧化剂去除ROS和减少牙周炎还有待进一步深入研究。