尿酸盐晶体对肾脏的致炎作用研究进展

余 画，关宝生，牛效清，李长红

(1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.深圳市宝安区中医院，广东 深圳 518133)

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)的发病率有明显增高趋势，且有明显的性别差异，男性高于女性，受到越来越多的科研工作者和医疗工作者的重视[1-2]；多年来，人们了解最多的是痛风，但有研究显示，尿酸(uric acid, UA)与肾脏病的发生及发展有密切关系，UA 每升高1mg/d L，患慢性肾脏病的风险增加22%[3-4]，提示无症状性HUA可能是高血压、冠心病、脑卒中、心衰等心血管疾病及痛风性肾病、肾功能异常等致慢性肾脏疾病的独立危险因素。国际上将HUA定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸(uric acid, UA)水平男性>420μmol/L、女性>360μmol/L[5]。在血液中尿酸盐的饱和浓度为420μmol/L，血尿酸水平超过此值可致尿酸盐晶体(Urate Crystal, UC)析出，于关节腔或其他组织中沉积，形成UC，引发相应组织损害[6]。UC作为典型炎症诱发因子，其对肾脏的致炎作用机制目前研究较多，为更好的了解UC对肾脏的致炎机制，本文重点阐述了其对肾脏的致炎作用及机制。

1 UC激活补体系统诱发炎症反应

尿酸盐在肾脏沉积可通过激活补体经典及替代途径引起炎症反应。UC作为补体系统的有效激活剂可直接诱发补体成分的大量表达，增加炎症反应的作用范围。UC经过结合补体C1q蛋白，活化补体经典途径而引发炎症反应。C1q是构成补体C1的重要成分，当两个以上的C1q与免疫复合物中的IgM或IgG的Fc段结合后，C1q构型发生改变，导致C1r和C1s的相继活化，启动补体经典激活途径。Tramontini N等[7]研究发现结合于UC表面的多肽类物质中，多数为补体C1q，包括少量C1r和C1s。同时，补体C6也参与UC诱发的炎症反应；补体C6缺乏可导致IL-18的生成明显减少，炎性反应也明显减轻。UC经过活化补体C3激活补体替代途径诱发炎症反应。Hasselbacher P等[8]发现UC对人血清中C3的活化具有时间和剂量依赖性，且发现其含有C3；实验中在缺乏C2的人血清中，B因子及C3可因单钠尿酸盐的出现而裂解并活化，该实验进一步说明UC可激活补体替代途径。UC经过两种途径在晶体表面形成稳定的C5转化酶，来触发C5直接裂解为C5a和C5b，可致补体C5a大量表达，可诱导炎症因子IL-1β的大量表达，是UC所致的无菌性炎症的重要内源性启动信号[9]。在UC诱发的炎症反应中，C5a主要通过两个方面调节：①调节IL-1β前体和TNF-α的水平，可激活人单核细胞，继而产生更多IL-1β；②IL-1β 可以维持NLRP3炎性小体的活性，启动IL-1β正反馈通路，IL-1β的大量表达直接导致肾脏炎症反应[10, 11]。再者，UC也可以与C5及C5a结合，继而形成C5b-C9，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜穿孔受损；C5a、C567等可趋化巨噬细胞及中性粒细胞的聚集，引起吞噬及释放炎症因子，扩大炎症反应[12]。通过以上分析，UC可通过补体的经典途径与替代途径介导炎症反应的发生，同时对其他途径诱发的炎症反应过程有协同放大的作用，共同维持炎症反应的持续。

2 UC激活巨噬细胞诱发炎症反应

尿酸盐在肾脏沉积作为一类重要的病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)被巨噬细胞识别并吞噬，进而诱发炎症反应。当UC在巨噬细胞周围时，其作为PAMP直接或间接结合巨噬细胞表面Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)激发炎症反应。相关研究显示，UC可以直接通过结合细胞表面表达的TLR-2和TLR-4活化白细胞，激活机体天然免疫系统，继而激活IL-1引发炎症反应[13]。UC被巨噬细胞吞噬后作为DAMP激活胞内NALP3炎性体诱发炎症。目前的研究表明尿酸盐在胞内激活NALP3炎性体的主要模式包括活性氧产生增加、溶酶体膜通透性改变、钾离子的外流，使NALP3-ASC-Caspase-1结构形成，活化的Caspase-1是一个由2个P20和2个P10构成的四聚合体，可切割pro-IL-1β及pro-IL-18并形成活化的细胞因子IL-1β和IL-18，释放至细胞外环境，诱发机体炎症效应[14-15]。UC也可结合巨噬细胞表面表达的CD14受体激活炎症反应，特异性激活机制是通过经典的JNK丝裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivated proteinkinase, MAPK)炎症途径激活p38和MAPK，以增强巨噬细胞中IL-1β和CXCL1的表达，增强炎症反应[16]。巨噬细胞也可被UC刺激导致直接或间接的产生金属蛋白酶，最具代表的是间质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase, MMP-9)。MMP-9的主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡。高尿酸血症患者外周血清MMP-9明显上调表达，MMP-9在肾脏的上调表达可致肾脏基质的降解，加重炎性损伤[17-18]。

3 UC激活趋化因子诱发炎症反应

尿酸盐在肾脏沉积可诱发各种趋化因子的高表达，进而诱发炎症反应。Maritza等[19]报道UC以浓度依赖方式快速且瞬时地增加各种趋化因子的mRNA水平，如巨噬细胞炎性蛋白-1α和1β、MCP-1、IL-8等，均属于重要的趋化因子，在炎症反应中主要趋化白细胞的聚集，诱发IL-1的产生，协同增强炎症反应；同时，这些因子参与了多种自身免疫性疾病的发生和发展。

IL-8是重要的炎症趋化因子，是一种CXC型炎症趋化因子，可通过结合CXC受体2，使中性粒细胞移动至病原体部位并被激活发挥促炎作用，主要通过增加中性粒细胞胞内溶酶体酶活性和中性粒细胞的吞噬作用，导致并扩大局部炎症反应[20]；同时，IL-8诱发的炎性反应对趋化因子配体CXC受体2具有一定的依赖性[21]。Matsukawa等[19,22]研究证明，UC可诱导IL-8 表达出现两次高峰：①滑膜内皮细胞可因UC的刺激产生IL-8，且与IL-8的表达水平呈数量依赖性关系，说明关节滑膜局部的IL-8水平与痛风发作相关；②外周单核细胞和中性粒细胞可因UC的刺激，导致IL-8大量释放并进入外周血，并在局部积累，进而持续发挥促炎作用[23]，这可能与痛风的难治愈及反复发作的发病特点有关。IL-8还能出现反馈作用，导致人类单核细胞炎性因子的大量释放，其中释放的炎性因子包括IL-1β、IL-6以及TNF-α，他们可以进一步调整以及放大系统的炎症反应[24]。研究发现痛风发生时可在患者的关节滑液中检出大量的TNF-α和IL-6，同时在体外实验中发现未分化的单核细胞可被UC诱导并分泌TNF-α和IL-6[25-26]。IL-6具有促进和放大炎症反应的作用。无论是局部还是整个机体，炎症介质大量释放都将发挥其诱导炎性细胞的趋化聚集、使毛细血管通透性增高、淋巴细胞浸润等作用。

4 展望

肾脏作为尿酸代谢的重要器官，当高尿酸血症发生时，UC容易沉积于肾脏，诱发肾脏产生炎症反应，进一步深入研究其炎症作用和调控机制，可为治疗相关炎性疾病提供新思路与新的治疗手段，为寻找新的药物作用靶点提供可能，这些举措对高尿酸血症的治疗预防都具有重要意义。