中性粒细胞胞外诱捕网在自身免疫病中的作用的研究进展

林怡君 李硕峰 李 傲

华北理工大学基础医学院 河北唐山 063000

中性粒细胞是体内先天性先天免疫的重要组成部分，占人体总白细胞的50%至70%，它是免疫防御系统中非常重要的防线。通过吞噬和脱颗粒等机制,在固有免疫应答中发挥重要作用。2004年Brinkmann 等[1]首次发现中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps,NETs），是从中性粒细胞中分泌出的由颗粒组分组装而成的纤维网络结构。其主要成分为组蛋白、高度解离染色质纤维、弹性蛋白酶以及髓过氧化物酶(MPO)等酶类。有研究发现，NETs与许多自身免疫疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、类风湿性关节炎（RheumatoId ArthrItIs,RA）、小血管炎等关系密切，是系统自身免疫疾病发病机制中的主要参与者。深入了解自身免疫疾病中导致NETosis 触发的机制和细胞内在通路，对于了解其在各种疾病中的治疗提供策略具有重要意义。

1 NETs的基本组成

NETs具有独特的超微结构，其骨架由直径约为15-17nm 的核小体组成的染色质形成。骨架上点缀着直径约为50nm 的球状结构，是颗粒蛋白和其他细胞间隔，为NETs发挥生物学作用提供结构基础。NETs内含组蛋白、多种颗粒蛋白和某些胞浆蛋白等具有杀菌作用的蛋白，包括髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）、组织蛋白酶G（cathepsin G,CTSG）、弹性蛋白酶（neutrophil elastase,NE）、抗菌肽LL-37、乳铁蛋白酶以及属金属蛋白酶9（MMP-9）等。只用脱氧核糖核酸酶（DNase）而无需用蛋白水解酶即使NETs分解，说明DNA 是NETs的主要成分。

2 NETs与自身免疫疾病

2.1 NETs与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫疾病，其特点是自身抗体分泌过多，累及多个器官。SLE 患者血清中自身抗体水平含量较高，如抗DNA 抗体、抗核糖体蛋白等，多以NET 成分为靶点。此外，在SLE 患者和狼疮易感小鼠的皮肤和肾脏中发现NETs净沉积水平增高[2]。当NETs不能有效降解时，会具有一定致病性。在SLE 患者中，NETs和其他凋亡物质降解程度与狼疮性肾炎严重程度相关。而异常数量的NETs产生自身抗原和自身抗体，并在SLE 患者中产生持续损伤，直接参与SLE 疾病的发生发展[3]。由于存在能够阻断DNase1 进入NETs的DNase 抑制剂，SLE 患者表现出降解NETs的能力下降。且研究表明，SLE 诱导产生NETs的过程不依赖于NADPH 氧化酶。

2.2 NETs与ANCA 相关性血管炎

抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一种以免疫沉积和ANCAs 存在为特征的小血管炎亚群，包括镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis,GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophil Granulomatosis with Polyangiitis,EGPA) 三种疾病。由于缺乏caspase 活化的DNase（CAD），巨噬细胞有缺陷的狼疮乙肝小鼠抗DNA 抗体水平较高。血栓形成是ANCA 合并血管炎的常见并发症之一。

2.3 NETs与类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）一种慢性自身免疫性疾病，已知NETosis 可以加速RA 患者中自身抗原的修饰和自身抗原的暴露。在RA 中的NETosis 模型中，自身抗体如类风湿因子（RF）、ACPAs、炎性细胞因子（IL-17A,TNF-α,和 IL-8）、成纤维细胞样滑膜细胞和B 细胞被认为是RA 中增强NETosis 的潜在刺激，主要造成关节损伤和自身抗体形成。以滑膜关节炎症和自身产生瓜氨酸化蛋白抗原抗体(ACPAs)为特征,而研究表明，瓜氨酸抗原主要来源于NETs。此外，RA 患者外周血、滑膜液、类风湿结节、皮肤中网状物增多，NETs含量与ACPA 含量呈正相关[4]。

3 小结

综上所述，NETosis 是中性粒细胞死亡的一种特异性形式，越来越多的证据表明，NETosis 在自身免疫性疾病的发病机制和发展中发挥着重要作用。此外，NETs的组成部分很可能成为疾病活动、诊断或自身免疫性疾病治疗靶点的新的生物标志物候选。