DAAs治疗慢性丙型肝炎患者获得SVR后若干问题探讨

陈友惠，王 辉，冯 程

昆明市第三人民医院肝病消化科，云南 昆明 650000

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的一个主要原因之一[1]。2015年全球约7 100万HCV感染者，患病率为1.0%[2]，其中有60%～85%的HCV感染者发展为CHC[3]，且目前尚无预防HCV感染的疫苗，因此HCV感染已经成为严重危害人类健康的世界公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)[4]提出，到2030年消除病毒性肝炎带来的严重公共卫生威胁，要求丙型病毒性肝炎发病率降低90%，死亡率降低65%，有90%的感染者被诊断，80%的被诊断者接受治疗。

在直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)上市前，聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林(即PR方案)是抗HCV治疗的主要方案，使部分患者获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)，然而干扰素治疗面临着周期长、SVR较低、停药后易复发及不良反应多等问题，使部分患者无法耐受，对于肝硬化失代偿期或某些严重全身疾病为干扰素禁忌证的患者则无计可施。在2011年，美国FDA 批准了第1代DAAs HCV非结构蛋白NS3/4蛋白酶抑制剂Boceprevir (BOC)和Telaprevir (TEL)，使丙型肝炎治疗取得了重大突破。随后多种NS5A抑制剂和NS5B核苷/非核苷类似物等DAAs陆续上市，目前采用多种不同作用位点的DAAs联合治疗，降低耐药发生，能在短时间内有效清除HCV，使越来越多的CHC患者获得临床治愈，因此，当前临床上更多关注DAAs治疗获得SVR后CHC患者的临床结局。

1 CHC患者获得SVR后相关性分析

1.1 获得SVR后在肝纤维化及肝硬化方面的影响HCV感染是导致肝纤维化及肝硬化的主要原因之一，多项研究[5-7]发现，根除HCV后获得SVR相比未获得SVR患者肝脏炎症明显减轻，肝纤维化、肝硬化相关指标明显改善，肝纤维化进程得到延缓，且降低肝硬化等相关并发症的发生率(见表1)。其机制可能与获得SVR后停止刺激肝脏纤维化相关因素及细胞外基质再吸收信号的激活，使肝脏的纤维化程度得到改善有关[8](见表1)。BACHOFNER等[9]回顾性分析392例CHC患者，平均随访18个月，研究发现，肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)、纤维化-4评分(FIB-4)指数和天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数(APRI)评分中位值分别从基线的12.65 kPa、2.54和1.10下降到获得SVR后的8.55 kPa、1.80和0.43(P<0.001)，LSM下降了32.4%，由此表明，DAAs治疗获得SVR后肝纤维化及肝硬化的程度有所改善(见表1)。GARG等[10]研究也得出，丙肝肝硬化患者无论是处于代偿性或失代偿性，DAAs治疗获得SVR后的LSM、FIB-4指数和APRI评分均较治疗前明显降低(见表1)。但DI MARCO等[11]研究显示，DAAs治疗肝硬化失代偿期伴有食管胃底静脉曲张的患者获得SVR患者每年有5.9%出现静脉曲张，可见清除HCV并不导致严重门脉高压的显著回归，即使无HCV复制，也不能阻止肝硬化失代偿进一步发展及减少死亡率。但是此类研究样本量较小，随访时间短，需要多中心随机对照研究来证实肝硬化患者DAAs治疗获得SVR后肝硬化失代偿进一步发展及相关并发症的发生情况。

1.2 获得SVR后在临床特征方面的影响已有报道[12]称，根除HCV可减轻HCV复制引起的损伤和炎症而迅速改善肝功能，且门静脉压力及肝衰竭相关指标也随之降低。GARG等[10]研究发现，代偿期和失代偿期丙肝肝硬化DAAs治疗SVR 12周后MELD-Na评分分别从基线的(9.93±2.04)分、(20.70±4.52)分降至(7.21±0.92)分、(14.23±4.51)分(P<0.0001)，DAAs治疗获得SVR后肝硬化患者MELD-Na评分明显改善，且研究还发现，所有患者SVR 12周后Child-Turcotte-Pugh分级(CTP)均较基线明显升高，肝功能有所恢复。多项研究[12-13]也得出类似的结果。CHC相关肝硬化引起的门静脉高压会导致血小板减少及脾肿大，因此血小板的数量变化及脾脏大小是评估门静脉压力演变的一种非侵入性替代方法，有研究[14]对464例丙肝患者进行回顾性分析发现，DAAs治疗获得SVR患者血小板计数较治疗前增加35×109L-1(P<0.001)，脾脏大小(纵向直径)平均下降1.0 cm(IQR：0.3～2.0)。未获得SVR组血小板计数较治疗前下降17×109L-1(P<0.001)，而脾脏中位数大小增加0.6 cm(P<0.001)，研究表明，通过DAAs根除HCV后脾脏明显减小和血小板计数增加，代表门静脉压力有所降低(见表1)。LENS等[15]分析226例Child A/B丙肝肝硬化患者门静脉压力变化，DAAs治疗获得SVR 24周后肝静脉压力梯度(HVPG)从治疗前中位值的15 mmHg下降至13 mmHg，减少(2.1±3.2)mmHg(P<0.001)，可见DAAs治疗获得SVR后显著降低了HVPG(见表1)。

1.3 SVR后患者在肝移植方面的影响根除HCV后可减轻肝脏炎症，肝脏疾病的严重程度得到改善,需要肝移植治疗的患者数量也会大幅度减少，且已经肝移植患者存活率显著增加[16-17]。PASCASIO等[18]报道在欧洲等待肝脏移植的患者中，有19%～24%的患者因在DAAs治疗后终末期肝病模型(MELD)评分和CTP评分明显改善，而被从肝脏移植名单中移除。自从DAAs开始常规治疗以来，在美国HCV相关肝移植治疗例数下降了30%[19]，在欧洲HCV相关肝移植治疗例数下降了12.4%[20](见表1)。一项来自西班牙研究[21]纳入1 483例患者，根据不同的抗病毒疗法分为两个阶段：2008-2013年(基于干扰素的疗法)和2014-2016年(DAAs治疗)。结果显示，CHC患者中因出现失代偿性肝硬化患者减少，CHC相关肝病等待肝移植患者数量显著下降，从2008-2013年的47%降至2014-2016年的35%(P<0.001)。此外，在第2阶段3年后的肝移植患者存活率显著增加(从82%增加至91%，P=0.002)。

1.4 SVR后患者在肝外表现方面的影响有43%～85%的CHC患者伴有一系列肝外表现及症状，累及多个器官组织。最常见的是混合性冷球蛋白血症，表现为可触及的紫癜、关节痛、关节炎、疲乏、周围神经病变和膜性肾病。而HCV感染诱发的血液系统疾病还表现有霍奇金及非霍奇金淋巴瘤(NHL)等。此外还涉及血糖异常、皮肤卟啉病、自身免疫性疾病及部分心肺疾病等表现。

随着病毒清除肝外表现及症状得以改善，冷球蛋白水平减少，随着随访时间的延长，多数患者混合冷球蛋白血症表现如紫癜、腹部或肌肉骨骼疼痛等持续改善，但肾病和神经病变并发症效果稍差[22](见表1)。SAADOUN等[23]报道获得SVR后患者的冷球蛋白水平从基线时的(0.56±0.18)g/L降至(0.21±0.14)g/L，且有50%的患者未检测到冷球蛋白，中位随访时间26个月，无患者出现严重肝外不良事件或血管炎复发。在法国的一个队列研究中，DAAs治疗获得SVR的患者相比治疗前血管事件的风险较低，包括中风、缺血性心脏病和心律失常[24](见表1)。并且获得SVR患者颈动脉粥样硬化也明显减少[25](见表1)。PERSICO等[26]研究报道，化疗期间接受DAAs治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者与未接受抗病毒治疗的HCV相关弥漫大B细胞淋巴瘤患者相比，存活时间更长。还有研究[27-29]发现，DAAs治疗后低级别NHL分化程度有所好转。

既往已有研究发现，血糖异常与HCV感染具有明显相关性。其机制可能是HCV感染来源的miRNA可调节外周组织中导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和糖尿病的基因表达，引起糖尿病和IR发生[30]，因此根除HCV可改善HCV相关糖尿病患者的血糖水平，降低糖化血红蛋白水平，改善胰岛素灵敏性和IR[30-33](见表1)。ADINOLFI等[31]发现，在获得SVR患者中有76%观察到IR消失或显著降低，而在未治疗患者中无变化。此外，胰腺细胞的功能也有显著改善，可预防与IR相关的病理反应，如肝脏纤维化进展，进展至2型糖尿病、代谢综合征和心血管相关疾病等。但有研究[34]纳入384例合并2型糖尿病的丙型肝炎患者，在根除HCV后可在治疗后短时间内显著降低糖化血红蛋白水平，但这种降低并不能长期持续。在SVR后不到3年，糖化血红蛋白反弹到类似未治疗/治疗失败患者的水平，并高于2型糖尿病推荐维持水平。因此还需要加大样本量及延长随访时间的更多研究去观察DAAs治疗获得SVR后患者肝外表现及症状。

1.5 获得SVR后在CHC相关病死率方面的影响DAAs治疗CHC获得SVR后可改善患者的预后，降低HCV相关病死率，尤其是肝硬化患者[8]。近年来，陆续也有一些文献报道了类似的结论。有研究[5]纳入103 346例早期肝病的CHC患者(FIB-4≤3.25，无肝硬化、HCC、肝移植病史)，发现DAAs治疗后获得SVR人群的死亡率(1.18%)比未获得SVR人群的死亡率(2.84%)及未治疗人群的死亡率(3.84%)明显降低(P<0.001)。研究还发现，SVR患者FIB-4<1.45和1.45～3.25死亡率分别为46.0%和63.2%(P<0.001)，未获得SVR的患者FIB-4<1.45和1.45～3.25死亡率分别为66.7%和70.6%(P<0.001)，纤维化程度越高(FIB-4指数越高)，患者病死率越高，多因素分析显示，纤维化程度是影响病死率的因素之一。BACKUS等[6]回顾性分析15 059例晚期肝硬化患者(FIB-4>3.25)，平均随访1.6年，获得SVR患者的死亡率(2.6%)与未获得SVR患者的死亡率(12.3%)相比下降(P<0.001)(见表1)。但这些文献缺乏关于死亡的具体原因分析，对病死率下降的解释缺乏充足的证据，在尽量控制干扰因素，其死亡率下降可能与患者之间基线不平衡有关。

1.6 SVR后HCC发生率方面的影响慢性HCV感染中每年HCC的发病率随着肝纤维化的进程而显著升高，未经治疗的肝硬化患者HCC的发病率为2%～8%[35]。多数研究[8,10]报道，根除病毒后可使HCC发生率降低，然而，即使CHC获得了SVR，仍存在发生肝癌的风险，特别是肝硬化患者。FINKELMEIER等[36]也提出根除HCV获得SVR对预防肝癌的发生至关重要，且研究还发现，HCC发病率、生存率在DAAs治疗和干扰素治疗方面无显著差异。BACKUS等[8]研究显示，DAAs治疗后获得SVR患者相比未获得SVR患者HCC发生风险降低了2.5～5倍。有研究[10]回顾性分析既往无HCC的15 059例晚期肝病患者(FIB-4>3.25肝硬化患者)，获得SVR的患者中HCC发生率(1.9%)较无SVR患者的HCC发生率(11.5%)降低(P<0.001)(见表1)。但早期对DAAs的研究提出DAAs治疗的丙肝肝硬化患者根除HCV后HCC的发病率并未降低[37-38]。但此类早期研究随访时间较短，且样本量较小，考虑DAAs治疗相关的HCC发病率较高，可能是由于DAAs治疗多用于肝癌风险较高的人群。

已有多数研究证明，DAAs治疗不会导致HCC复发风险的增加[39-40]。有一系统综述[41]纳入24项研究(n=1 820例)，DAAs治疗后HCC患者复发比例范围为0～59%。其中在11项研究中HCC复发率为21.9%(95%CI：16.2%～28.3%)，然而，该研究提出这几项研究DAAs治疗后HCC复发率高的数据质量并不高。但部分研究得出相反的结果，有队列研究报道DAAs治疗增加了HCC的发病率，包括原发性HCC及复发性HCC[42]。此外，目前还不清楚不同DAAs在抗病毒后HCC发生风险是否存在差异，MUN等[43]观察33 137名退伍军人，使用4种DAAs治疗方案(±利巴韦林)：Paritaprevir/利托那韦/Ombitasvir/Dasabuvir (n=6 289)、索非布韦(n=4 356)、索非布韦/Simeprevir(n=3 210)和Ledipasvir/索非布韦(n=19 282)，平均随访1.52年，研究结果显示，不同DAAs方案之间发生HCC风险差异无统计学意义。一项研究(62例)报道，既往有HCC并通过各种治疗方式治疗后的患者经过DAAs治疗获得SVR后，HCC复发率为26.7%～87.5%，尤其是发生在开始治疗前6个月内[44]。但这些研究均为非前瞻性研究并缺乏合适的对照组，样本量较小，随访时间太短，基线不平衡，方法学欠佳，因此研究数据和结论的准确性存在争议。目前更多研究支持获得SVR只能降低肝硬化患者HCC发生率，并不能完全消除HCC的发生，即使获得SVR的肝硬化患者，仍需定期随访和观察。所以，了解DAAs治疗CHC患者获得SVR后发生HCC的真实风险需要更多前瞻性多中心研究来判断。

2 小结

总之，随着DAAs的陆续上市，治愈CHC已不再困难。多项研究已表明DAAs药物治疗CHC患者的安全性及有效性，DAAs治疗后获得SVR患者明显降低CHC相关病死率、肝癌发生率，此外，肝脏炎症明显减轻，肝硬化进展速度也明显减慢，肝炎进展至肝硬化的比例及需要肝移植的患者数量大幅下降，肝外症状及表现得以改善。获得SVR患者降低HCC发生率，但并不等于完全消除，仍存在发生HCC的风险，因此对于肝硬化患者，即使获得SVR也应进行肝癌筛查。随着获得SVR人群越来越多，未来研究将转移到获得SVR患者的远期疗效及难治性CHC、复发性CHC患者抗病毒治疗上。

表1 DAAs治疗的潜在益处