戈谢病5例临床分析

余思邈，朱 云，王立福，张 宁，孙永强，景 婧，桑秀秀，王丽苹，许文涛，王睿林

解放军总医院第五医学中心 中西医结合肝病诊疗与研究中心，北京 100039

戈谢病(Gaucher’s disease，GD)是一种常染色体隐性遗传所造成的葡萄糖脑苷脂沉积症，主要累及肝、脾和骨骼，临床少见，主要表现为肝、脾肿大，脾功能亢进，骨骼病变，造血系统及神经系统症状[1]，本病由于报道病例数较少且易与其他原因所致的肝脾肿大相混淆，极易误诊、漏诊，为探讨GD的临床特点以加深临床医师对本病的认识，提高诊疗水平，现将解放军总医院第五医学中心2009年1月至2018年12月收治的5例GD患者临床资料进行汇总整理，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2009年1月至2018年12月于解放军总医院第五医学中心住院收治的5例GD患者的临床资料，全部病例均经肝组织学病理诊断确诊，检查排除甲、乙、丙、戊型等嗜肝病毒感染，巨细胞病毒及EB病毒感染，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病，药物性肝损伤，自身免疫性肝病及肝豆状核变性等疾病。

1.2 方法

1.2.1 观察指标：收集患者的性别、年龄、临床症状、体征、实验室指标、影像学特点、病理特点等临床资料进行回顾性研究。其中实验室指标包括：白细胞(WBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(CHE)、凝血酶原活动度(PTA)。

1.2.2 组织学及分型：腹部超声引导下采用快速穿刺法取肝组织。标本长1.3～2.0 cm，镜下包括至少6个汇管区。常规石蜡包埋，HE及Masson染色。由解放军总医院第五医学中心病理科采用统一标准一次性阅片。

2 结果

2.1 一般资料5例GD患者中，男3例，女2例，年龄(34.6±9.3)岁(21～43)岁。

2.2 症状和体征5例患者中，1例因乏力不适就诊，其余4例均无明显不适症状，因体检发现肝功能异常、肝脾肿大而就诊。1例入院前因脾大已行脾切除术，余4例均可见脾大。3例可见肝大，其中脾切除术后患者肝大尤为明显，查体肝右肋下可及，未触及底部，剑突下7 cm可及，余2例仅影像学检查提示肝大，查体右肋下及剑突下均未触及。

2.3 实验室检查ALT 14～67 U/L，异常升高3例(60%)；AST 22～54 U/L，异常升高2例(40%)；TBIL 7.7～32.8 μmol/L，异常升高2例(40%)；ALB 33～45 g/L，异常下降1例(20%)；CHE 4 002～6 253 U/L，异常下降2例(40%)；PTA 82.2%～98%，均在正常值范围。1例入院前已行脾切除术，余4例患者血常规结果显示WBC(2.1～5.17)×109L-1，异常下降3例(75%)；PLT(41～113)×109L-1，异常下降3例(75%)；HGB 95～158 g/L，异常下降2例(50%)(见表1)。

表1 患者实验室检查结果

2.4 影像学检查经腹部超声及腹部增强CT或核磁检查，5例患者均存在肝实质弥漫损伤，除1例脾切除术后，其余4例均存在不同程度的脾脏增大，经腹部超声检查测量：脾脏肋间厚(63.00±3.94)mm(57～68 mm)；脾脏长径(187.75±20.05)mm(160～216 mm)；脾静脉内径(12.50±1.50)mm(11～15 mm)。3例可见肝大，其中脾切除术后患者肝脏增大最为明显。

2.5 病理学特点5例患者均经肝穿刺病理学检查，共同病理特点为：肝细胞区域性水样变性，较多肝细胞内色素颗粒沉着，汇管区及肝窦内均可见大量明显增大的Gaucher细胞，细胞胞浆呈皱纸样巨噬细胞(免疫组化显示：CD68++)，汇管区无明显扩大，未见明确界面炎。其中3例可见少量炎细胞浸润，3例可见小叶间静脉及中央静脉扩张，偶见凋亡小体，2例汇管区内纤维组织增生，1例少部分肝细胞脂肪变性(见图1)。

2.6 治疗与预后5例GD患者中，2例行脾切除术治疗，好转出院，其余3例仅给予保肝、对症治疗，无其他特殊治疗，好转出院。2例经脾切除术治疗3个月及半年后返院复查，WBC及PLT指标升至正常水平，肝功能正常，但影像学检查提示肝脏较之前增大，余3例患者未再返院复查。

3 讨论

GD是一种临床罕见的常染色体隐性遗传疾病，于1882年由Phillipe Gaucher首先报道并以其名字命名[2]，后经Aghion、Brady等诸多专家学者相继研究发现，GD的发病因体内β-葡萄糖脑苷酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂(glc-Cer)不能水解成葡萄糖和神经酰胺而大量贮积在体内，其贮积部位主要集中在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内[3-4]，β-葡萄糖脑苷酶的基因定位于1q21～q31染色体上，目前已知的该基因突变位点就已有200个以上，常见的突变位点包括84GG、N370S、L444P等[5]，本研究中有1例患者行基因检测，结果提示N370S基因位点突变，支持临床诊断，GD发病率极低，全球发病率为0.01‰～0.02‰，发病多以犹太人群为主，其发病率为1‰～2‰，亚洲地区少见[6]，但随着全球化人口流动性增加及对本病的认识提高，我国GD的发病人数及相关病例报道也在逐年增多，本研究中5例患者，其中4例为近5年于我院明确诊断。

注：肝脏穿刺，放大200倍，条形组织1条，淡黄色，大小：1.5 cm×0.1 cm×0.1 cm。

图1 GD病理特点

A：肝细胞较弥漫性水样变性，少数点灶状坏死，未见明确界面炎；B：肝窦及汇管区内大量胞浆呈皱纸样、吞噬色素颗粒的巨噬细胞

Fig 1 Pathological features of GD

A: hepatocytes were more diffusely watery denatured, with a few focal necrosis, and no clear interfacial inflammation was found; B: macrophages of macrophages that devour pigment particles had wrinkled patterns in the cytoplasm of the hepatic sinus and portal area

根据临床表现不同，GD可分为Ⅰ型(慢性非神经型)、Ⅱ型(急性神经型)、Ⅲ型(亚急性神经型)，其中Ⅰ型最为常见，约95%犹太人群GD患者为Ⅰ型[4]，而在亚洲地区及中国北京GD患者的研究中，Ⅰ型GD患者所占比例为40%～50%[7-8]，本研究中5例GD患者均为Ⅰ型，考虑与Ⅱ型、Ⅲ型发病年龄较小，多至神经科或儿科就诊，以及研究样本量较小有关，造成本研究中Ⅰ型患者居多。Ⅰ型GD的主要特点为无原发性中枢神经系统受累表现，自出生后数月至70岁各个年龄段均可发病，起病隐匿，发病早期仅有脾肿大和轻度贫血，随着疾病进展，脾脏可进行性增大，脾功能亢进表现明显，出血、贫血加重，白细胞、血小板减少，骨髓浸润可致骨痛和关节肿痛[9]。5例患者中除1例因乏力不适就诊，其余4例均无明显不适症状，因体检发现肝功能异常、肝脾肿大就诊而被发现本病。

本研究中，5例GD患者肝功能指标如ALT、AST、TBIL，通常正常或轻度升高，且反映肝脏合成及储备能量的ALB、CHE、PTA指标也均在正常值范围，Child-Pugh评分均为A级，提示肝脏功能良好，除1例脾切除术后，余4例患者中有3例出现不同程度的WBC、PLT下降等脾功能亢进表现。GD的体征主要表现为肝脾肿大，其中以脾大为主要表现，1例因脾大行脾切除术，余4例也均见脾大，影像学检查可见脾脏肋间厚，脾脏长径、脾静脉内径均明显增大，与严重的肝硬化门脉高压所致脾大表现不平行。3例可见肝大，其中脾切除术后患者肝大较另外2例尤为明显。

通过本研究总结GD累及肝脏的共同病理组织学特点：(1)汇管区及肝窦内均可见大量明显增大的Gaucher细胞，细胞胞浆呈皱纸样巨噬细胞；(2)肝细胞区域性水样变性；(3)较多肝细胞内色素颗粒沉着；(4)免疫组化CD68染色强阳性；(5)汇管区无明显扩大，无明确界面炎。部分GD患者可见少量炎细胞浸润，小叶间静脉及中央静脉扩张，汇管区内纤维组织增生，偶见凋亡小体及肝细胞脂肪变性。其中大量明显增大的Gaucher细胞为GD的特异性病理学特点。

酶替代治疗是治疗GD应用最为广泛的治疗手段，也是目前治疗GD的标准治疗方案，常用的重组酶包括伊米苷酶、阿糖苷酶、维拉苷酶，尤其针对GDⅠ型患者疗效显著，可显著改善GDⅠ型患者的WBC、PLT、HGB等指标，并能够减轻骨痛和关节肿痛症状，但其也存在一定弊端，如在体内稳定性差，难以透过血脑屏障，且一经用药便不能停药，需终身使用，费用昂贵，一般家庭难以承受[1,10]。对于无条件、难以进行酶替代治疗的GD患者，脾切除术也可作为GD的一种治疗选择，从而解决脾大及脾功能亢进的问题，但有研究表明，脾切除术后可能会使葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等其他器官加速蓄积，且还可能增加感染的风险,本研究中有1例因脾大行脾切除术，术后肝脏增大明显，故而脾切除术对GD患者的远期获益如何尚存疑虑。随着国内外对GD研究的深入，类似基因治疗、分子伴侣治疗、底物减少治疗[11-13]等越来越多的治疗手段逐渐被研究并应用在GD的治疗中，使GD有治愈的可能。