血清转化生长因子β1水平与脑白质高信号及认知功能相关性研究

冯大勇 李文宝 徐品丽 司慧丽 王宏

[摘要] 目的 探讨血清转化生长因子β1水平与脑白质高信号及认知功能的关系。方法 方便选取2017年10月—2018年5月收治的137例患者行头颅MRI检查，采用Fazekas量表评分，0分为正常对照组33例，1～2分轻度组34例，2～4分中度组40例，5～6分重度组30例。采用酶联免疫吸附实验测定患者TGF-β1浓度，行蒙特利尔认知评估量表（MOCA）测评，比较各组血清TGF-β1水平差异，分析血清TGF-β1与WMH及认知功能的相关性。 结果 对照组TGF-β1（77.02±18.40）pg/mL、MoCA（28.09±1.53）评分与轻度组[（69.01±18.44）pg/mL、（27.53±0.96）分]、中度组[（61.66±15.02）pg/mL、（24.28±2.76）分]、重度组[（46.77±13.49）pg/mL、（21.63±2.53）分]，差異有统计学意义（P<0.05），随着WMH分级增高，TGF-β1水平及MOCA水平呈下降趋势。各组间TGF-β1水平两两比较均差异有统计学意义（P<0.05）。Spearman相关性分析结果显示，TGF-β1与WMH分级呈负相关（r=-0.525，P<0.001），TGF-β1与MoCA量表评分呈正相关（r=0.375，P<0.001）。Logistic回归分析结果显示TGF-β1是WMH发生的保护因素，其中轻度组（OR=0.962、P=0.028）、中度组（OR=0.920、P=0.019）及重度组（OR=0.703、P=0.045）。 结论 血清TGF-β1水平与WHM具有相关性，TGF-β1是WMH发生的保护因素，其水平与WHM损害程度及认知功能相关。

[关键词] 血清转化生长因子β1;脑白质高信号;认知功能

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（a）-0183-03

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum transforming growth factor β1 level and white matter high signal and cognitive function. Methods From October 2017 to May 2018 A total of 137 patients underwent MRI. They were convenient election scored by Fazekas scale. 0 were divided into normal control group， 33 cases， 1-2 points mild group， 34 cases， 2-4 points， moderate group， 40 cases， 5-6 points， 30 patients in the severe group. The concentration of TGF-β1 was determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） was used to compare the serum levels of TGF-β1 in each group. The correlation between serum TGF-β1 and WMH and cognitive function was analyzed. Results TGF-β1 （77.02±18.40）pg/mL and MoCA （28.09±1.53）points in the control group were mild [（69.01±18.44）pg/mL，（27.53±0.96）points]， moderate [（61.66±15.02）pg/mL，（24.28±2.76）points]， and severe [（46.77±13.49）pg/mL and （21.63±2.53）points]. the difference was statistically significant（P<0.05）. With the increase of WMH grade， TGF-β1 level and MoCA level showed a downward trend. There were significant differences in the levels of TGF-β1 between the two groups （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that TGF-β1 was negatively correlated with WMH grade （r=-0.525， P<0.001）， and TGF-β1 was positively correlated with MoCA scale score （r=0.375， P<0.001）. Logistic regression analysis showed that TGF-β1 was a protective factor for WMH， including mild group（OR=0.962， P=0.028）， moderate group （OR=0.920， P=0.019） and severe group （OR=0.703， P=0.045）. Conclusion Serum TGF-β1 level is associated with WHM. TGF-β1 is a protective factor for WMH， and its level is related to the degree of WHM damage and cognitive function.

[Key words] Serum transforming growth factor β1; White matter high signal; Cognitive function

脑白质高信号（WMH）作为评估脑白质完整程度的标志物，是脑小血管疾病（CSVD）的主要的影像学表现[1]，与卒中、痴呆等疾病密切，增加死亡率，愈发获得学者及临床医生重视。转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白是多功能细胞因子， 在缺血性脑卒中研究中，多数认为TGF-β1起到神经保护作用。然而WMH相关研究报道甚少，该研究纳入2017年10月—2018年5月石河子大学医学院附属第一医院神经内科住院者137例，对TGF-β1水平与WMH的相关性进行了研究，现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

方便选取就诊于石河子大学医学院附属第一医院神经内科住院者137例。采用Fazekas量表对患者头颅MRI按WMH的解剖部位和严重程度评分并分组，0分患者33例为正常对照组，1～2分患者34例为轻度组，2～4分40例患者为中度组，5～6分患者30例为重度组。纳入标准：①入院神经系统体格检查未见明显阳性神经系统体征;②可存在心脑血管疾病的危险因素，包括高血压、高脂血症和糖尿病等。排除标准：①头颅MRI或CT确诊的缺血性脑卒中和脑出血、蛛网膜下腔出血;②合并中枢神经系统脱髓鞘疾病;③合并中枢神经系统及全身其他系统感染;④合并严重的心、肺、肝、肾及肿瘤性疾病;⑤合并自身免疫性疾病。该研究符合人体实验伦理化标准，患者及家属均知情并签署同意书。

1.2  血清TGF-β1检测

抽取静脉血5 mL，分离出血清，-80℃冰存待检。测试方法按上海酶联生物科技有限公司所提供TGF-β1 ELISA试剂盒说明书操作。

1.3  脑白质影像学评估

用Fazekas量表[2]对所有入组患者进行评分，将脑室旁和深部脑白质分开评分，两部分分数相加计算总分，脑室旁高信号评分：0分：无病变;1分：帽状或者铅笔样薄层病变;2分：病变呈光滑的晕圈;3分：不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质高信号：0分：无病变;1分：点状病变;2分：病变开始融合;3分：病变大面积融合。

1.4  认知功能评估

入院次日对患者进行蒙特利尔认知评定量表（MoCA）测试（≥26分正常，如受教育年限≤12年则加1分，最高分：30分）。

1.5  统计方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料（x±s）行t检验，计数资料[n（%）]行χ2检验;相关性检验采用Spearman秩相关、Pearson相关分析及多元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  研究对象临床资料比较

4组研究对象TGF-β1、MoCA评分均差异有统计学意义（P<0.05），而TGF-β1水平及MoCA量表评分呈下降趋势。见表1。

2.2  研究对象临床资料与WMH分级相关性分析

Spearman相关性分析结果显示，TG（r=0.254，P=0.003）、TC（r=0.206，P=0.016）、LDL-C（r=0.258，P=0.002）、FBG（r=00.429，P<0.001）、HbAlc（r=0.320，P<0.001、Hcy（r=0.378，P<0.001）、高血压（r=0.424，P<0.001）均与WMH分级均呈正相关，而TGF-β1与WMH分级呈负相关，且TGF-β1与WMH分级相关性最强（r=-0.525，P<0.001）。应用Pearson相关分析TGF-β1水平与MoCA量表评分呈正相关（r=0.375，P<0.001）。

2.3  多元Logistic回归分析

以对照组为参照组，调整TG、TC、LDL-C、FBG、HbAlc、HCY及高血压等影响因素后Logistic回归分析结果显示，轻度组（OR=0.962，95%CI 0.930～0.996，P=0.028）、中度组（OR=0.920，95%CI 0.858～0.987，P=0.019）及重度组（OR=0.703，95%CI 0.499～0.991，P=0.045）TGF-β1水平均与WMH有明显的相关性，且随着WMH级别升高，相关性逐渐增强，TGF-β1是WMH发生的保护因素。

3  讨论

WMH以轴突-胶质完整性丧失和脱髓鞘为特征，是导致血管认知障碍的重要原因。研究认为脑白质损伤大多由慢性脑缺血所致，脑灌注不足诱导的小胶质细胞活化，主要有两种类型：M1（促炎）和M2（抗炎），M2样反应是暂时性的，1周左右向M1样迁移[3]。M1型活化是慢性持续炎症反应启动导致白质损伤进行加重的关键环节。M2型小胶质细胞是中枢神经系统中TGF-β1的主要来源[4]，上调TGF-β1，抑制M1型活化，促进少突胶质细胞分化，保护神经元。

脑梗死急性期TGF-β1水平有所升高[5]，阿尔茨海默病（AD）TGF-β1含量明显低于正常组[6]。该实验WMH组与正常对照组相比较，TGF-β1水平随WMH分级呈下降趋势。提示WMH与急性缺血性卒中发病机制上存在差异性，而与神经退行性疾病存在共有机制。TGF-β1抑制神经炎症和小胶质细胞活化，对白质具有保护作用[7]。提示提高TGF-β1的水平作为治疗WMH及改善认知功能的一种可能的目标或干预手段。

孙丽伟等[8]研究显示，脑白质病变组患者的MoCA总分在24～27分范围，平均为25分，正常对照组的MoCA总分在26～29分范围，平均为28分，脑白质病变患者的MoCA总分明显升高（P<0.05），且根据Fazekas分级升高，0级及1级总分28分，2级总分26分，3级总分22份，MoCA評分呈现减小趋势（P<0.05）。该次研究结果显示，对照组TGF-β1（77.02±18.40）pg/mL、MoCA（28.09±1.53）分与轻度组[（69.01±18.44）pg/mL、（27.53±0.96）分]、中度组[（61.66±15.02）pg/mL、（24.28±2.76）分、重度组[（46.77±13.49）pg/mL、（21.63±2.53）分]比较差异有统计学意义（P<0.05），随着WMH分级增高，患者的认知功能障碍性加重。Spearman相关性分析显示，TGF-β1与WMH分级呈负相关（r=-0.525，P<0.001），TGF-β1与MoCA量表评分呈正相关（r=0.375，P<0.001）。Logistic回归分析显示TGF-β1是WMH发生的保护因素。说明TGF-β1水平是一个合适反映颅内白质病变及认知功能的血液标志物。该文研究与临床孙丽伟等研究存在较高一致性。

综上所述，该研究仍有不完善之处，如采用的样本量较小，局限于住院患者，认知测评方法较简单。未来的研究通过扩大样本量，纵向随访，对TGF-β1对WMH及认知功能作用机制将提供更有说服力的信息。

[参考文献]

[1]  顾雨铖，刘任远，秦若梦，等.总MRI脑小血管病评分与认知功能的相关性[J].国际脑血管病杂志，2018，26（7）：521-527.

[2]  Fazekas F， Schmidt R， Scheltens P. Pathophysiologic mech anisms in the development of age-related white matter changes of the brain[J].Dementia & Geriatric Cognitive Disorders， 1998， 9（1）：2-5.

[3]  秦洁，马丹，李珠，等.iPSC-NSCs脑立体定向注射对脑出血大鼠脑血肿周围组织中IL-6、TGF-β1表达及神经功能的影响[J].郑州大学学报：医学版，2018，53（2）：185-188.

[4]  谢凡，樊友凌，杨明明，等.转化生长因子β激活激酶1介导的细胞自噬在小鼠脑缺血-再灌注损伤中的作用[J].临床麻醉学杂志，2017，33（2）：167-171.

[5]  尹家琛.血清TGF-β1、oxLDL、IGF-1与老年脑梗死病情及颈动脉粥样硬化的关系[J].中国老年学杂志，2017，37（17）：4243-4245.

[6]  陆进，王辉.阿尔兹海默病患者康复训练与外周静脉血TGF-β1表达的相关性[J].湖北民族学院学报：医学版，2018， 35（2）：1-3，7.

[7]  Qin C，Fan WH，Liu Q，et al.Fingolimod Protects Against Ische mic White Matter Damage by Modulating Microglia Toward M2 Polarization via STAT3 Pathway[J]. Stroke， 2017， 48（12）：STROKEAHA.117.018505.

[8]  孫丽伟，周卫东，刘承浩，等.脑白质病变患者认知功能的前瞻性研究[J].中国卒中杂志，2016，11（3）：196-201.

（收稿日期：2019-07-08）