子宫内膜不典型增生患者术后病理升级的特征分析

黄文阳 郑晓娟 蒋 英 王淑珍*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 100020；2.北京市房山区妇幼保健院妇产科，北京 102488)

2014年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[1]修订子宫内膜增生的分类标准，分为无不典型性的子宫内膜增生(endometrial hyperplasia without atypia，EH)和子宫内膜不典型增生两类(atypical hyperplasia，AH)。子宫内膜不典型增生指过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异型性，但缺乏明确浸润的证据。AH与子宫内膜长期受雌激素刺激，缺乏孕激素对抗有关，存在一定的恶变倾向，被认为是子宫内膜癌(endometrial cancer，ECa)的癌前病变。异常子宫出血是临床常见的首发症状，绝经过渡期和绝经后异常出血中大约15%存在不同程度的子宫内膜增生[2-3]。诊断性刮宫子宫内膜病理结果是决定子宫切除术主要依据，但诊断性刮宫子宫内膜病理和子宫切除术后病理存在一定差异。有25%～40%子宫切除术前诊断AH的患者同时并存没有被诊断出的ECa[4]，甚至有研究[5]报道术后病理升级率达59%。虽然这部分ECa患者通常组织分化程度好、临床期别早、预后好，但由于诊断率过低，影响了初始治疗方式的选择，增加患者痛苦和经济负担。对诊断性刮宫病理诊断提示AH患者的进行深度评价，判断其术后病理升级的风险率是非常重要的。本研究对首都医科大学附属北京朝阳医院诊断性刮宫病理为AH患者，子宫切除术后病理升级为ECa的相关因素和临床病理特征进行分析，探索降低ECa漏诊诊断率的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2002年1月至2018年12月间，在首都医科大学附属北京朝阳医院妇科因AH初始治疗选择全子宫切除术的患者作为研究对象。纳入标准：①诊断性刮宫(有或无宫腔镜)病理提示AH。②不合并其他生殖道恶性肿瘤。③诊断性刮宫术后未接受任何激素治疗，术后6个月以内切除子宫者。排除标准：①诊断性刮宫术后曾接受孕激素类药物治疗。②合并其他生殖道恶性肿瘤者。③诊断性刮宫术后6个月以上行子宫切除者。④ 妊娠患者。以术后病理诊断升级ECa的患者为病例组，单纯AH的患者为对照组。分析术后病理升级ECa患者的病理特征时，以同期经诊断性刮宫明确诊断ECa的患者为对照组。

1.2 资料收集

收集纳入对象：①人口学资料、月经婚育史、既往史、家族史、内科合并症；②临床表现[首发症状、时间、症状严重程度、体质量指数(body mass index，BMI)、血压]；③血清肿瘤标志物水平及超声所见(子宫内膜厚度、占位及血流)；④宫腔镜下所见；⑤子宫内膜诊断性刮宫病理。⑥子宫切除术后病理。

1.3 治疗与随诊

所有患者初始治疗均在首都医科大学附属北京朝阳医院行全子宫切除术。术中子宫切除标本肉眼可疑内膜恶性病变者，将病灶送快速冰冻病理并行腹膜后前哨淋巴结活检术，冰冻病理有明确的恶性诊断者，按子宫内膜癌行分期手术。根据子宫切除术后病理随访患者，如术后病理检查结果升级为ECa，术后按ECa的规范化治疗及随访。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基本特征比较

研究期内因AH行子宫切除术者187例，依据纳入和排除标准，最终纳入166例患者，其中升级ECa组74例，未升级AH组92例，子宫切除术后病理升级发生率44.58%(74/166)。两组的人口学资料、月经生育史、家族史、合并症见表1。由于标本的原因，大部分诊断性刮宫标本子宫内膜不典型增生的轻、中、重度不能做出进一步判断，故未做统计学处理。

单因素分析显示，与AH组相比，升级ECa组患者的年龄更大、绝经比率更高、异常出血时间更长、子宫内膜更厚、采用宫腔镜的比率更低，差异有统计学意义(均P<0.05，表1)。分层分析发现：宫腔镜对于绝经后患者可以降低术后病理升级，差异有统计学意义(χ2=11.896，P=0.001)，绝经前患者差异无统计学意义(χ2=0.312，P=0.620)。绝经前患者子宫内膜厚度与术后病理升级显著相关性(r=0.261，P=0.036)，绝经后患者不存在这种相关性(r=0.127，P=0.293)。此外，两组超声下子宫内膜息肉、子宫血流、宫腔镜下子宫腔病变肉眼分型(局限型及弥漫型)差异均无统计学意义。

表1 病例组与对照组患者临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical features between case group and control group

2.2 AH患者术后病理升级的多因素分析

将年龄、是否绝经、绝经年龄、孕次、产次、绝经至诊断时间隔、是否异常出血、异常出血时间、子宫内膜厚度、诊断性刮宫距离子宫切除术的时间、有无高血压、有无糖尿病及BMI作为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果显示，年龄大和子宫内膜增厚是AH术后病理升级ECa的高危因素。绝经后AH术后病理升级的高危因素包括年龄大、绝经年龄大和异常出血时间长(表2)。

2.3 术后病理升级发现的ECa患者的临床病理特征

诊断性刮宫诊断为AH而子宫切除术后病理升级ECa的患者共74例，同期诊断性刮宫明确诊断ECa的患者有325例，两者临床病理特征比较见表3。两组ECa的组织来源的分布、肿瘤浸润深度及组织分化程度差异均有统计学意义(P>0.05)。术后病理升级的ECa均为子宫内膜样腺癌，91.89%(68/74)为Ia期，74.32%(55/74)为高分化。诊断性刮宫漏诊的74例ECa患者中29例进行了ECa分期手术，仅1例淋巴结转移，术后行辅助放射治疗、化学药物治疗，其余行筋膜外子宫切除术。

表3 AH并存遗漏ECa的病理学特征Tab.3 Pathological features of AH with missed diagnosis of ECa

3 讨论

诊断性刮宫诊断的AH遗漏ECa是不可避免的。首先，重度AH与高分化ECa的病理学形态存在一定的相似性，子宫内膜增生的病理学诊断的可重复性差，同一个病理医生在不同时期重新阅片存在诊断级别的差异[6]。其次，子宫内膜在受到内源性或外源性雌激素刺激而缺乏孕激素的对抗时，子宫内膜腺体多部位增生，不同部位的子宫内膜可能存在不同的程度的病变，诊断性刮宫或宫腔镜下诊断性刮宫无法确保能获取全部的子宫内膜，而早期ECa常呈局灶性分布，诊断性刮宫可能使得最严重的病灶仍残留在宫腔内。第三，研究[7-11]显示AH伴ECa组织存在分子水平的特殊性，如微卫星不稳定、PETN表达差异等，但目前为止尚缺乏特异性的分子标志物。本研究166例AH患者中74例遗漏了ECa，子宫切除术后出现病理升级，综合本研究单因素和多因素分析的结果：高龄、延迟绝经、绝经、异常子宫出血病程长、绝经前子宫内膜增厚明显、绝经后未使用宫腔镜直接诊断性刮宫的患者，子宫内膜病理提示AH的情况下遗漏ECa的风险增高。高龄、延迟绝经、绝经、异常子宫出血病程长，是子宫内膜癌发生的高危因素。绝经前子宫内膜越厚，则诊断性刮宫时更容易遗漏其中的局灶病变，从而使得漏诊率增加。绝经后子宫内膜相对更薄，宫腔镜下异常病灶更加明显，故绝经后使用宫腔镜更能避免遗漏ECa。

AH的根本原因是子宫内膜只接受雌激素的刺激而缺乏孕激素对抗，或子宫内膜对孕激素的反应性降低。子宫内膜对孕激素反应良好的患者，高效孕激素有一定的逆转率，但复发率高。文献[4-5]显示AH患者中的25%～59%已经并存ECa，本研究中因AH行子宫切除术的患者术后病理存在ECa的发生率为44.58%(74/166)，这提示临床医生要高度重视诊断性刮宫的子宫内膜病理提示AH的患者术后病理升级为ECa的可能。有研究者[12-13]推荐完成生育功能、年龄≥40岁的AH患者切除子宫，绝经后AH患者建议子宫及双侧附件切除术。笔者临床工作中对于完成生育功能的AH患者，建议年满45岁者切除子宫，40～44岁可考虑切除子宫，40岁以下者保守治疗同时严密随访。尤其要重视存在术后病理升级高危因素的患者。

本研究中，术后病理升级为ECa的均为子宫内膜样腺癌，与同期诊断性刮宫直接确诊的ECa相比，高分化癌、黏膜内癌的比例也明显增高。与文献[14]报道一致，这类患者大多数分期早、分化程度高、预后良好。故对于年轻的诊断性刮宫病理提示AH的患者，在严密监测、充分评估下予高效孕激素逆转治疗，完成生育功能后再考虑切除子宫是完全可行的。但是，也有文献[15]报道AH合并未被诊断的Ⅱ型ECa占其中的10%。本研究74例ECa患者虽然全是子宫内膜样腺癌，但其中1例低分化腺癌、6例病灶侵及深肌层，存在淋巴结转移的高危因素，建议清扫淋巴结进行完整的分期。为避免对这类患者进行二次手术，术前深度评估、充分估计其合并ECa的危险性，以及术中再次评估和判断是否存在ECa，对治疗意义重大。

本研究存在一定的局限性，为单中心、回顾性资料，样本量有限，近年病例数比较多，随访时间短，没有做生存分析。AH的分级评价不全面，对结果的判定产生了偏倚影响研究结论的准确性。

总之，虽然子宫切除术前鉴别AH与早期高分化ECa有一定的困难，但对于诊断性刮宫病理结果为AH的患者，应综合考虑患者的年龄、绝经状态、病程及辅助检查结果，充分评估术后病理升级ECa的风险，制定适合的治疗方案。