甲状腺乳头状癌的常规超声及超声造影特征与淋巴结转移的相关性

姜 波 罗渝昆 张 艳 田晓琦 张 颖 谢 芳 宋 青 唐 杰

(中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京 100853)

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，其检出率呈逐年上升的趋势[1]。虽然甲状腺乳头状癌的总体预后在所有恶性肿瘤中相对较好，但是淋巴结转移的存在和转移数目的多少和肿瘤局部复发以及不良的预后相关[2]。因此，筛选出具有淋巴结转移风险的甲状腺乳头状腺癌，对于选择治疗方法、评价预后有着重要的意义。作为甲状腺的首选检查方法，超声对于甲状腺癌淋巴结转移的诊断灵敏度仅有30%～63%[3-4]。既往有研究[5]运用超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)预测甲状腺乳头状癌淋巴结转移，但目前PTC超声特征及局部微循环情况和甲状腺淋巴结转移的研究尚存在分歧[6]。本研究希望通过评价PTC超声及超声造影特征和淋巴结转移的相关性，为预测PTC淋巴结转移提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2018年1月1日至2018年12月31日在解放军总医院因甲状腺乳头状癌行手术治疗的患者作为研究对象，其中术后病理证实有淋巴结转移者为病例组(转移组)，否则为对照组(非转移组)。纳入标准：①术前均行超声及超声造影检查，为明确转移来源，仅纳入超声发现的单个可疑恶性结节；②手术方式为甲状腺次全切除或全切术，术中均行颈部淋巴结清扫；③术后病理证实为甲状腺乳头状癌。排除标准：①术前行热消融、碘131等其他治疗；②术前超声怀疑多灶性恶性病变；③术后病理证实淋巴结非甲状腺乳头状癌转移；④术中未行淋巴结清扫；⑤造影剂过敏未行超声造影；⑥病例资料不完整。

1.2 仪器和方法

1.2.1 仪器

采用西门子Acuson S2000，HELX彩色多普勒超声诊断仪，使用9L4线阵探头，探头频率4～9 MHz。造影成像技术为对比脉冲成像(contrast pulse sequencing, CPS)。超声造影剂采用意大利博来科(Bracco)公司的声诺维(Sonovue)造影剂，按照说明书所述，一支造影剂加5 mL 0.9%(质量分数)氯化钠注射液稀释配制，使用前充分震动摇匀。

1.2.2 方法

患者术前行超声检查，平卧位，充分暴露颈部。对甲状腺进行规范扫查，参照美国放射学会甲状腺成像、报告和数据系统(TI-RADS)：ACR TI-RADS委员会白皮书(简称2017版ACR TI-RADS指南[7])采集结节的大小、回声、边界、形态、钙化、内部及周边血流情况(参照Rago[8]的三分型法：Ⅰ型：无血流型； Ⅱ型：少血流型；Ⅲ型：丰富血流型)及是否存在超声可见的淋巴结。当存在可疑结节时，行超声造影检查，检查时嘱患者平静呼吸、避免吞咽动作，声诺维(Sonovue)造影剂按说明书方法配制，抽取2.0～2.4 mL 经肘静脉团注，随后用5 mL 0.9%(质量分数)氯化钠注射液冲管。动态观察并定性分析可疑结节的增强灌注模式(增强强度、增强均匀程度)、消退时间、包膜连续性等指标。以上检查均由具有5年以上甲状腺超声造影操作经验的医生完成。

1.3 图像分析

超声及超声造影图像的判读由经过专业培训的2名具有5年以上甲状腺超声经验的医生共同完成，当两人意见一致时记录结果，如果存在不同意见，则共同讨论协商一致后记录结果。分析PTC结节超声及CEUS特征和淋巴结转移的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床及病理情况

共纳入超声可见的单发PTC结节293个，其中男性69人(23.5%)，女性224人(76.5%)，平均年龄(42.1岁±11.5)(16～73岁)，结节最大径平均(1.18±0.8)cm(0.3～7.4cm)。发生颈部淋巴结转移者134例(45.7%)，未发生淋巴结转移者159例(54.3%)。所有淋巴结转移者均发生在与PTC结节同侧的颈部，其中，仅中央区淋巴结转移者103例(35.2%)，仅侧颈区淋巴结转移者10例(3.4%)，中央区及侧颈区均转移者21例(7.2%)。

2.2 转移组和非转移组患者年龄及性别构成比较

转移组男性比例高于非转移组，平均年龄低于非转移组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 淋巴结转移组和非转移组的基本特征比较Tab.1 Basic characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.3 常规超声特征和淋巴结转移的关系

常规超声特征中，肿瘤最大径、结节回声、纵横比大于1、肿瘤血流信号、被膜外侵犯、超声可见可疑淋巴结等，在两组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 淋巴结转移组和非转移组的超声特征比较Tab.2 US characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.4 超声造影特征和淋巴结转移的关系

超声造影特征中，增强程度、消退速度、被膜连续性等在两组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 淋巴结转移组和非转移组的超声造影特征比较Tab.3 CEUS characteristics comparison between LNM and NLNM group

2.5 多因素分析

Logistics回归分析显示，男性、较小的年龄，常规超声指标中较大直径的肿瘤、肿瘤彩色血流丰富，超声造影指标中被膜连续性中断是甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。详见表4。

表4 Logistic回归分析颈部淋巴结转移危险因素Tab.4 Logistic analysis for LNM with statistically significant variables

3 讨论

甲状腺乳头状癌总体生长缓慢、预后较好，但部分PTC早期即可发生颈部淋巴结转移。有研究[9-10]报道，早期隐匿性淋巴结转移的检测发生率为20%～80%，颈部淋巴结的转移增加了局部复发的风险。目前超声检查是PTC的主要检查方法，但超声对于颈部隐匿性淋巴结转移的检测灵敏度较低。本研究希望通过分析原发病灶超声特征，评估其淋巴结转移的风险，有助于筛选出高危的患者，为下一步治疗提供依据。

本研究显示，年龄、性别因素是淋巴结转移的独立危险因素与以往研究[11]结果相似。首先，在本组研究人群中，男性患者纳入较少，但发生淋巴结转移的患者接近三分之二，而超过一半的女性患者都未发生淋巴结转移，这说明男性是淋巴结转移的危险因素之一。其次，转移组的平均年龄明显小于非转移组。这也和以往研究[12]相一致。

常规超声特征单因素分析中，相对大的肿瘤、低回声、纵横比大于1、血流信号丰富、二维被膜外侵犯和超声发现可疑的转移淋巴结等因素显示更容易出现淋巴结转移，这也和以往的部分研究[13-14]结果相似，考虑以上特征可能和肿瘤的侵袭性相关所致。但在多因素分析中，仅血流信号成为危险因素。这个观点在以往的研究中还存在争议，有部分赞同此观点的研究者[15-16]认为，肿瘤血流主要依赖于新生血管，肿瘤的新生血管管壁薄弱，基底膜不完整、血管通透性较高等构筑异质性，导致肿瘤细胞容易脱落，进而增加浸润和转移的可能性。同时，血管生成因子也可能刺激淋巴管的生成，导致局部淋巴管的密度增加，进而增加了淋巴结转移的风险[17-18]。但Lee等[6]及Shin等[12]的研究认为，甲状腺乳头状癌是否发生淋巴结转移可能并不因为血流的增加而发生改变。除了年龄因素，其他临床指标如血管内皮生长因子、微血管密度及血流指数等参数均和淋巴结转移不相关。既往也有部分研究[19-21]显示，部分因素和PTC的侵袭性相关。PTC微循环和淋巴结转移的相关性，尚需下一步深入研究明确。

超声造影作为纯血池造影剂，可以提供更详细的微循环信息。超声造影特征中，单因素分析显示，等增强或高增强、较周围实质晚退出、侵犯被膜的恶性结节具有更高的转移风险。但在多因素分析中，增强程度没有成为独立危险因素，和血流信号结果不一致，其机制尚不清楚，需要进一步研究阐明。造影条件下显示被膜连续性中断已成为诊断被膜侵犯的新方法[22]，其灵敏度明显高于常规超声，而被膜侵犯甚至周围组织的浸润意味着肿瘤具有更高的侵袭性，从而更容易发生淋巴结转移。

本研究尚存在一定的局限性，因本研究属于回顾性研究，检查虽然由经验丰富的医师完成，但检查操作过程、机器调节并不完全统一，且结果分析依赖于诊断报告及检查图像，可能存在一定程度的偏倚；本研究为明确结节造影特征，仅纳入超声可见的单灶性结节，而多灶性结节一般转移风险较高，所以可能会低估部分甲状腺癌转移风险；未来本研究团队将深入进行多中心、前瞻性的研究，并合理纳入多灶性病例，进一步研究超声、超声造影等技术和甲状腺乳头状癌的相关性，运用超声技术预测、筛选高危甲状腺乳头状癌，为治疗方案的选择提供相应的依据。

综上所述，超声及超声造影的部分指标和PTC淋巴结转移与否及转移数量存在一定的相关性，具体机制尚需进一步研究。超声造影可能为筛选高危的甲状腺乳头状癌、制定治疗方案及预后的判断起到一定的作用。