流感病毒神经氨酸酶抑制药的药理作用与临床应用

靳玉瑞，康家雄 综述 李爱秀 审校

流行性感冒，简称流感，是一种由流感病毒(influenza virus，IV)[1]引起的急性呼吸道感染，具有传染性强、传播快和发病率高等特点，婴幼儿、老年人，及存在心肺基础疾病或免疫力低下的患者等均属于高危人群，易引起肺炎或其他并发症而危及生命。在流感的防治措施中，抗IV药物的应用具有重要意义。目前临床使用的抗IV一线药物为神经氨酸酶抑制药(neuraminidase inhibitor，NAI)，笔者重点对国内上市NAI的药理作用和临床应用进行综述，以期为抗流感的临床实践提供指导。

1 流感病毒及流感的传播

IV属正黏病毒科，是单股负链RNA病毒[1]。基于病毒核蛋白和基质蛋白的抗原性差异可将IV分为A、B和C型(或甲、乙和丙型)。其中C型流感仅引起偶发的上呼吸道感染，很少导致下呼吸道疾病，且极少引起流行；A型和B型流感的临床症状十分相似，均可导致重症，易引起流感的季节性流行；与B型流感主要感染人类不同，A型流感具有广泛的宿主，如人、马、猪等哺乳动物和禽类等，可交叉传播，具有较强的变异性和较高的重症率[2]，以往的世界性流感均由A型IV引起[3]。

目前仅A型IV分不同亚型，根据IV表面所含血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)亚型的不同组合，可对A型IV进行命名，如H1N1为含有H1和N1亚型的IV。迄今为止，流感的世界大流行共5次，分别是1918年西班牙H1N1流感、1957年亚洲H2N2流感、1968年香港H3N2流感、1977年俄罗斯H1N1流感和2009年新型甲型H1N1(A/H1N1pdm09)流感等，其中最严重的西班牙流感导致超过4000万人死亡。当前引起季节性流感的主要为A/H1N1pdm09、A/H3N2和B型IV[3]，据世界卫生组织统计，季节性流感在每年可造成(300～500)万严重病例，并导致(30～50)万人死亡[4]。

2 已上市的抗IV药物

目前美国食品药品监督管理局批准上市的抗IV药物共有6种，分别是M2离子通道抑制药类金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)，NAI类磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate，OTV)、扎那米韦(zanamivir，ZMR)和帕拉米韦(peramivir，PRV)，以及cap依赖性内切酶抑制剂巴罗沙韦(baloxavir marboxil，BXM)。国内上市的抗IV药物只有M2离子通道抑制药类和NAI类，BXM是2018年10月在美国上市的新靶点抗IV药物，尚未进入我国市场，而M2离子通道抑制药对B型IV无效，且对当前流行的A型IV几乎完全耐药[5]，因此《流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》(后简称《方案》)[6]仅推荐使用NAI进行抗病毒治疗。

3 NAI的药理作用

NA是IV表面的一种糖蛋白，主要功能是将子代病毒颗粒的末端唾液酸(sialic acid，SA)从宿主细胞表面的HA受体上水解下来，从而释放子代病毒；近年来还发现NA在病毒感染早期的附着和进入阶段发挥作用[7]。因此，NAI通过抑制NA活性，不仅能抑制IV增殖，还能阻止感染的发生，这为NAI发挥治疗和预防流感的疗效提供了理论基础。

C型IV不含NA，而A型和B型IV的NA之间，尽管一级结构只有30%同源，但活性中心的氨基酸残基高度保守[8]，因此基于结构设计研发的NAI对A型和B型IV均有抑制效果。已发现的A型NA有9种亚型(N1～N9)，根据基因序列差异可将其分为两组，其中组1NA包括N1、N4、N5、N8亚型，组2包括N2、N3、N6、N7、N9亚型，研究发现两组NA在活性位点处的结构存在明显差异[9]。

不同NA亚型结构上的区别可能导致其对不同NAI的敏感性和耐药性存在差异。酶活性研究表明，ZMR对组1NA的抑制活性高于OTV，而OTV对组2NA的抑制活性高于ZMR；PRV对N1～N9亚型的抑制活性均高于OTV和/或ZMR[10]。在日本的7个流感季(2010～2017年)中，不同NAI(OTV、ZMR和PRV)对A型NA的抑制活性均高于B型NA。3种NAI对A/H1N1pdm09和A/H3N2的IC50值均相当，但对B型NA的IC50值存在较大差异，其中PRV最低，ZMR其次，OTV最高[11]。耐药分析表明，当前流行的IV对OTV、ZMR和PRV的耐药率均较低，但A/H1N1pdm09的耐药风险略高于A/H3N2和B型IV[12, 13]。当前研究最广泛的NA突变为H275Y(根据N1亚型排序)，其在N1亚型(包括A/H5N1和A/H1N1pdm09)中最为常见，对OTV和PRV能产生交叉耐药，但对ZMR仍然敏感[14]。

4 国内临床使用的NAI

《方案》指出对重症或有重症流感高危因素的患者，应尽早给予抗IV治疗(推荐使用OTV、ZMR和PRV)，而不必等待病毒的检测结果，尤其在发病48 h内使用抗IV药物能够减少并发症和降低病死率等[6]。临床使用的NAI类药物中，OTV和ZMR均为进口或国外药企授权国内生产，分别于2001年和2009年在国内上市，PRV为我国自主合成，于2013年在国内上市。OTV均为口服制剂，包括胶囊剂和颗粒剂，ZMR为吸入粉雾剂，PRV为注射液剂型。以下将从药动学、临床用量、疗效和安全性等方面分别介绍国内临床使用的这三种NAI。

4.1 OTV 作为临床上唯一可口服的NAI，OTV具有很好的患者顺应性。80%的OTV在体内被肝脏酯酶等代谢为羧酸盐活性物质，口服3～4 h达到血药峰浓度，血浆半衰期为6～10 h，蛋白结合率<10%，主要以原型经肾清除[15]。

OTV主要用于A型和B型流感的预防和治疗，适用对象为成人和≥1岁的儿童。治疗用量：成人75 mg，2次/d。≥1岁的儿童推荐按照体重给药：体重≤15 kg者，30 mg，2次/d；体重15～23 kg者，45 mg，2次/d；体重24～40 kg者，60 mg，2次/d；体重>40 kg者，75 mg，2次/d。疗程均为5 d，重症患者的疗程可适当延长，肾功能受损患者应适当减量。预防用量：每次给药剂量同治疗用量，1次/d，可服用6周[15, 16]。禤肇泉等[17]以流感样症状患者为研究对象进行了随机双盲对照研究，其中研究组给予OTV(75 mg，2次/d，5 d)，对照组给予流感常规疗法(双黄连口服液、新康泰克及泰诺等，5 d)，发现研究组有效率(94.4%)明显高于对照组(69.8%)。除用于流感，OTV联合单磷酸阿糖腺苷治疗小儿手足口病比单独使用后者的临床疗效更好[18]，OTV联合炎琥宁治疗小儿病毒性肺炎比单独使用后者的临床疗效更好，且不良反应更少[19]。

OTV的不良反应较少，治疗中主要出现胃肠道不适(恶心、呕吐等)，随食物服药可减轻，其次是中枢神经系统不良反应(失眠和眩晕等)[20]。作为OTV的主要暴露国，日本曾有多例服药后精神异常甚至跳楼身亡的事件，有报道称精神异常与药物易透过未成年人的血脑屏障有关[21]。日本研究发现，使用OTV、ZMR和PRV的患者(10～19岁)均有出现异常行为的情形，而且不同NAI引起异常行为的发生率差异无统计学意义[22]。目前日本政府禁止10～19岁的流感患者使用OTV，但被普遍接受的观点是服用OTV或其他NAI与异常行为之间没有因果关系[23, 24]。OTV在美国属于妊娠C级药物，在澳大利亚为妊娠B级药物，而多项临床研究表明，孕期使用OTV并不会增加新生儿不良结局和先天畸形的风险[25, 26]。该药不影响CYP450酶的活性，但氯吡格雷会抑制OTV代谢所需羧酸酯酶的活性，进而减少其活性代谢物[27]。

4.2 ZMR 因口服生物利用度低(<5%)，ZMR的临床使用剂型为吸入粉雾剂，由特定装置经由口腔吸入给药。该给药方式的生物利用度可达15%，1～2 h达到血药峰浓度，血浆半衰期为3～5 h，蛋白结合率<10%，超过90%的ZMR以原型经肾清除。ZMR吸入后，能在呼吸道达到很高的浓度(超过NA的IC50值的1000倍)，其中10%～20%到达肺部，其余沉积在口咽部，在吸入后10 s内即可发挥NA抑制效应，24 h时仍能从唾液中检出。但该药难以在全身达到较高的浓度，因此更适合发挥局部疗效[15, 20]。

ZMR可用于A型和B型流感的预防和治疗，用于治疗的适用对象为成人及7岁以上儿童，推荐用量为10 mg，2次/d，疗程5 d，用于预防的适用对象为成人及5岁以上儿童，推荐剂量为10 mg，1次/d，疗程10 d(家庭内预防)或28 d(季节性预防)[15, 16]。上市后的临床试验表明，ZMR可明显缩短流感患者的病程，对流感疑似和确诊病例的主要症状缓解时间和疾病缓解率均优于安慰剂组[28]。

ZMR的总体患者顺应性较好，治疗中可能出现消化道不适(恶心、腹泻、呕吐等)，中枢神经系统等不良反应(头疼、头晕等)，还可能引起呼吸系统不良反应(鼻窦炎、支气管炎、咳嗽、耳鼻喉感染等)[20]。有潜在肺病的患者使用ZMR可能发生致命的支气管痉挛，且ZMR不能用于插管患者的雾化，因其可能造成呼吸机故障而致患者死亡[29]。当伴有支气管疾病的患者使用ZMR时，必须严格监控，并在出现支气管痉挛时立即停药，采取支气管扩张等急救措施。对于孕妇而言，使用ZMR不会增加早产、胎儿先天畸形等风险[26]。ZMR不影响CYP450酶的活性，因该药的生物利用度低，故循环水平低，在临床中未发现显著的药物相互作用。

4.3 PRV 因口服生物利用度低(≤3%)，PRV的临床使用剂型为静脉注射剂，尤其适用于不宜接受口服或吸入给药的患者。静注PRV后，1 h内血药浓度开始升高，2～4 h达到血药峰浓度，蛋白结合率<30%，血浆半衰期可达20 h，有90%的PRV以原型经肾清除。对于肾功能不全的患者应当调整剂量，但PRV的药动学与性别无关，年龄和体重对PRV清除的影响可忽略不计[12]。

PRV可用于A型和B型流感的治疗，适用对象不限年龄。成人推荐用量为300～600 mg，≤30 d的新生儿6 mg/kg，31～90 d的婴儿8 mg/kg，91 d～17岁儿童10 mg/kg，静脉滴注，1次/d，疗程1～5 d，重症病例的疗程可适当延长[6]。临床对照研究中，分别给予两组成年住院流感患者PRV(200/400 mg，1次/d，5 d)和OTV治疗(75 mg，2次/d，5 d)，发现PRV组和OTV组的疗效总体相当，但PRV组中感染B型IV的患者在用药2 d内病毒滴度的下降比OTV组更快[30]。

PRV不良反应的严重程度和频率同口服OTV相似，通常在用药3 d内出现，并快速减退。最常见的不良反应是胃肠道不适，包括轻中度腹泻、恶心和呕吐，儿童患者还常出现异常行为、咳嗽和发热等；严重不良反应包括肺炎和慢性阻塞性肺病等；最严重的不良反应是中性白细胞数量下降和QT间期延长，但无需介入治疗均可恢复正常。在美国，PRV仅用于急性无并发症的18岁以上患者，且症状出现不超过2 d[12]。鉴于该药的临床应用数据有限，还需严密观察不良反应。PRV不影响CYP酶的活性，尚无药物相互作用的有关报道。

5 展 望

流感是一种给人类健康带来严重威胁的疾病，近年来季节性流感来势凶猛，病毒的不断变异使攻克流感成为研究者持续关注的热点问题。目前临床上对重症或有重症流感高危因素的患者，建议尽早给予抗IV药物治疗，以遏制病情恶化。国内推荐使用NAI类OTV、ZMR和PRV，该类药物对当前流行的IV具有很好的疗效，且耐药率低，安全性较好。不同NAI的剂型不同，其药动学和适用对象存在差异，不良反应也有所区别，临床上应当综合考虑患者情况以给予适宜的NAI。此外，为防止IV变异引起流感的大流行，应加强对流感季IV亚型及耐药性的监测，并加快新型抗IV药物的引进和研发，以及开展药物联用等研究，以便为临床上防治流感提供更多的方案。