血液透析通路狭窄的发生机制及防治

樊雪强， 刘 鹏

（中日友好医院心脏血管外科，北京 100029）

随着国内人口老龄化及慢性病的快速进展，终末期肾病的发病率也在逐年上升。目前终末期肾病病人总数为608 000例，平均透析年龄55岁，自体血管动静脉瘘（arteriovenous fistula,AVF）和人工血管动静脉内瘘（arteriovenous graft,AVG）为主要的血管通路类型，占80.5%。2019年,中国肾脏病年度报告显示，我国住院病人中慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）占4.8%。随着年龄增长，占比逐渐升高，60岁以上达6.2%。常见病因为糖尿病肾病、高血压肾病、梗阻性肾病和肾小球肾炎。导致透析病人住院的主要原因为心血管疾病，其次为血管通路事件和感染性疾病[1]。通路相关性并发症包括：狭窄、血栓、瘤样扩张及感染等。无论AVF还是AVG，吻合口狭窄是影响透析质量并导致后续血栓形成的主要原因。本文就血液透析通路狭窄的发生机制及防治措施作以下阐述。

血液透析通路狭窄的发生机制

一、手术损伤

血液透析通路的历史开始于直接动静脉穿刺。由于每次透析后都需血管结扎以及出现相关损伤，应用次数受限，仅用于抢救病人。1960年，美国的Quinton和Scriboner创建了动静脉外瘘技术，是透析通路发展的第一个里程碑。由于反复血栓及感染，维持应用时间仅为数周或数月。1966年，Brescia和Cimino报道了桡动脉-头静脉内瘘的成功建立，使得透析血管通路进入新纪元。之后又发展出不同的吻合方式以及应用移植物代替自体血管的建瘘模式，临床应用至今。手术构建内瘘时，首先游离部分动、静脉，然后在阻断状态下应用血管缝合线进行不同角度和不同方式的吻合，端端吻合、端侧吻合和侧侧吻合。文献提示，静脉的游离长度、范围与术后的再狭窄存在一定相关性。这是因为游离静脉时会损伤其外膜滋养血管。另外在动脉血流充盈扩张的同时，静脉壁自身的血氧供应明显下降。术后早期静脉中层平滑肌细胞和外膜成纤维细胞向内膜层迁移，以便接近血氧丰富的动脉血流[2]。动脉的钳夹、阻断亦作为术后内膜增生的始动因素，继而出现一系列氧化应激调节和炎症反应，促使平滑肌细胞的迁移，导致管腔狭窄[3]。

二、解剖学改变导致的内环境紊乱

内瘘构建后的静脉与动脉呈现不同的角度（0°～90°），因血流动力学改变会在吻合口周围出现涡流，周围的血流剪切力亦发生变化。伯肃叶定律提示管腔内径增加会减慢血流速度，并降低血流作用于内膜的切应力。通常认为，中、高切应力状态下内皮功能好，黏附分子表达减少，内皮型一氧化氮合酶的表达增加，氧化应激减少，而低切应力时氧化应激增加、一氧化氮产生减少，动脉粥样硬化和内膜增生明显，同时血管具有收缩倾向[4]。剪切力引起的内皮细胞功能障碍，可通过调节分泌血管活性物质作出反应，其中包括炎性细胞因子（高敏C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α）、抑制转化生成因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）和结合血小板衍生生长因子 （platelet derived growth factor,PDGF）。通过调节血管生成并诱导胶原表达，产生细胞外基质。在内瘘吻合的不规则处（吻合口或静脉瓣）出现湍流会导致局部低切应力改变，炎性细胞浸润增加并刺激中层平滑肌细胞增殖迁移，同时可延缓内膜损伤后内皮细胞的修复进程。Misra等[5]在狭窄、血栓内瘘静脉临床研究中发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的上调。在兔和小鼠的模型中，MMP被证明可通过内弹力层的破坏来促进动脉扩张[6-7]。Weiss等[8]在狭窄内瘘的增生内膜中发现α平滑肌肌动蛋白，内、中膜中有TGF-β、PDGF和内皮素表达。内皮素同样具有促进平滑肌细胞收缩和内皮细胞增生作用，且在终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）病人中水平升高。Stracke等[9]描述了狭窄内瘘中炎症细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）、细胞因子和胰岛素样生长因子1之间可能的联系。

在血液透析通路狭窄的形成与进展过程中存在很多不可控因素。ESRD病人已存在的炎症及氧化应激加剧的内皮功能障碍[10]、手术损伤、穿刺损伤、反复血管腔内成型术、氧化应激反应、细胞迁移等。

血液透析通路狭窄的防治措施

一、血管吻合时通路狭窄的预防

虽然狭窄存在上述多种不可控因素，但狭窄进展上游的血管吻合应作为防治狭窄的可控因素之一，涉及手术切口设计、靶血管控制、动静脉吻合技术及吻合角度等方面。

传统AVF手术切口多为静脉内侧纵切口或横切口。Kordzadeh等[11]认为传统切口在术后90 d的愈合过程中，局部炎症反应、瘢痕压迫及细胞外基质沉积是导致术后近吻合口狭窄的重要因素。传统手术对静脉的游离范围过大，易出现术后游离静脉成角。因此宜选择静脉外至动脉的“S”型切口。在38例改良切口与45例传统切口的对比中，近吻合口狭窄率分别为5.3%和22.2%（P=0.029），内瘘成熟率为76%和62%（P=0.168）。国内也有学者选择避开吻合口及游离静脉的位置做切口，并未增加手术难度。因此，可将手术切口设计做为降低术后狭窄的预防因素。

术中游离静脉血管时，过度牵拉及裸化可破坏血管结构及滋养血管，加速血管壁的缺氧及负性重构。在冠脉外科领域提倡静脉桥血管的no-touch技术。在保留血管外膜和血管外周组织的情况下，可明显提高静脉桥血管的远期通畅率。Samano等[12]长达16年的随访显示，前者的静脉桥血管通畅率为83%，高于传统的64%，差异有明显统计学意义。

血管吻合中涉及血管缝线对血管的损伤。连续缝合后可出现局部过度压迫导致的组织坏死、收线过紧导致的“荷包”收缩效应、缝线周围肉芽组织增生及中膜坏死等。这些均是术后狭窄的影响因素。由于动、静脉之间的距离不同，内瘘吻合角度存在差异。Ene-Iordache等[13]在体外模拟AVF端侧吻合做了 4 个不同角度模型（30°、45°、60°、90°）。检测发现，湍流集中在吻合口底部的动脉侧和游离静脉壁的内侧两处。吻合角度越小，两处的湍流面积越小，血流相对滞留时间越短，在30°或45°与60°或90°间存在明显差异。因此，推荐在内瘘构建时选择小角度吻合（30°），来预防再狭窄发生。Krishnamoorthy等[14]在猪体内建立内瘘模型。计算机模拟发现，自吻合口至近端静脉平均壁切应力逐渐下降，且平均壁切应力与术后42 d的管腔狭窄程度成负相关。因此，提出根据病人动、静脉解剖数据来调整吻合口形状，制作个体化和接近理想状态解剖学内瘘的建议。

经典AVF为腕部的桡动脉-头静脉端侧吻合（radial artery deviation and reimplantation， RADAR），术后Ⅰ型狭窄发生率为43%～65%。2016年，Sadaghianloo等[15]报道RADAR方式，术中避免头静脉过度游离。53例RADAR，随访10～12个月。对比73例标准瘘发现，RADAR内瘘的成熟率增加 （6周为75%比45%,P=0.001；3个月为 92%比 71%，P=0.000 3），近吻合口狭窄率降低（2%比41%，P=0.001），再干预率明显下降（10%比74%，P=0.001）。笔者认为主要是由于保留静脉的滋养血管及静脉周围神经、脂肪和间充质细胞的分泌功能。

二、通路狭窄的药物预防

NIH的两个多中心研究[16-17]提示，氯吡格雷可降低AVF建立后6周的血栓发生率，但未增加4～5个月后内瘘侧成熟比例。AVG病人服用双嘧达莫和阿司匹林与安慰剂比较，可适度提高一期非辅助通畅率，差异有统计学意义，但长期治疗获益尚未知。研究发现，在行双抗治疗时，进一步预防血栓形成方面无明显获益，但出血风险反而会增加。AVG病人应用华法林的随机对照试验[18]结果为阴性，其中5例出现6次大出血事件。研究设定的INR目标值为1.4～1.9，低于华法林治疗其他疾病时的目标值。我国台湾回顾分析了2002年至2012年血透病人数据库，发现34 354例通路失功。结果显示口服抗血小板药物可提高AVF和AVG的通畅率。通路早期失功的危险因素有：≥65岁、糖尿病、高脂血症、脑血管疾病、心力衰竭、外周动脉疾病和脓毒血症。

血管紧张素Ⅱ是诱导刺激血管平滑肌细胞增殖的生长因子，也参与内膜新生致内瘘再狭窄的过程。临床回顾研究发现，AVG病人口服血管紧张素抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）药物较未口服病人的通路免干预率高。另一研究显示，AVG组病人口服ACEI获益大于AVF组，但研究中未明确药物的类型及剂量[19-20]。

三、通路狭窄的治疗

血液透析通路狭窄的治疗经历了修复、手术取栓、联合球囊扩张、球囊扩张支架植入和经皮机械血栓清除治疗的阶段。一项荟萃分析显示，2002年之前手术取栓较腔内治疗具有优势，2002年之后腔内与开放手术具有类似的效果[21]。由于腔内治疗具有微创、有效、保留静脉资源的优势，目前成为透析通路狭窄的首选治疗方式。针对中心静脉狭窄和AVG静脉吻合口狭窄，单纯经皮穿刺扩张成型（percutaneous transluminal angioplasty，PTA） 后的再狭窄率高。对照研究提示覆膜支架具有明显优势。

药物球囊是目前外周血管和冠脉介入的热点，近年也应用在通路狭窄的治疗中。6个研究（2个随机对照研究与4个队列研究）对比了药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）在 AVF 和 AVG 狭窄处理中的效果。DCB的一期通畅率较单纯PTA明显升高（70%～97%比 0～25%）[22]。Phang等[23]回顾了单中心复发性内瘘狭窄的DCB数据。结果提示DCB对于复发性动、静脉内瘘狭窄，结果同样优于单纯PTA。亚组分析显示，在AVF组的术后通畅率优于AVG组。通路的使用年龄与既往介入次数是影响DCB通畅率的重要因素。

结 语

血液透析通路作为病人的生命线，由于狭窄导致的功能不良及后续血栓事件是困扰透析病人的主要问题。在内瘘构建过程中，参与并导致后期狭窄的因素众多，大致分为可控因素与不可控因素。综合各专业文献，部分不可控因素应可通过手术技术改进得到改善，从而提示相关医师可在传统手术的基础上行适当改进。目前针对狭窄的治疗以腔内介入为主。相信随着腔内器材的发展，临床效果也会有进一步的提升。但与理想状态还有很长的距离，需继续行相关的基础及临床研究。