地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效及对心肺功能的影响

谭琳，刘琳，谢瑜，杨坚

1昆明医科大学第一附属医院血液科，昆明 650032

2昆明医科大学第二附属医院血液科，昆明 650101

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）属于血液系统常见疾病，主要由髓系细胞异常发育和无效造血导致，表现为原始细胞增多、骨髓有核细胞增多及形态上的异常；临床上，MDS转变为急性髓细胞性白血病的风险较高，且随着年龄的增长，MDS的发病率呈现升高趋势[1]。目前，MDS的治疗方法较多，但是尚无统一的方法，临床提倡根据MDS患者的疾病情况制订具有针对性的治疗方案。化疗是临床治疗MDS的一种重要方法，而高三尖杉酯碱+阿糖胞苷（HA）方案是较为常用的化疗方案。近年来，随着表观遗传学的飞速发展，相关研究显示，DNA甲基化是MDS患者中普遍存在的一种现象，而高甲基化造成的抑癌基因失活与病情进展关系密切[2]。地西他滨是一种特异性的DNA甲基化转移酶抑制药物，能够诱导肿瘤细胞转变为正常细胞或诱导肿瘤细胞凋亡[3]。因此，本研究对地西他滨治疗MDS的疗效及对心肺功能的影响进行分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年3月至2017年3月于昆明医科大学第一附属医院接受治疗的MDS患者80例。纳入标准：①年龄≥18周岁；②经骨髓穿刺、血液学检查确诊为MDS；③无其他造血系统疾病。排除标准：①合并先天性心脏病者；②配合度差，不能积极参与本研究者。根据随机数字表法将MDS患者分为对照组和观察组，每组40例。对照组中，男23例，女17例；年龄22～65岁，平均（40.35±3.29）岁。观察组中，男21例，女19例；年龄25～63岁，平均（40.32±3.45）岁。两组患者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予常规HA方案治疗，具体方法：第1～5天，高三尖杉酯碱2～3 mg/d，静脉滴注；第1～5天，阿糖胞苷100 mg/d，静脉滴注；每4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察组患者给予地西他滨治疗，具体方法：第1～5天，地西他滨25 mg/d，持续静脉滴注超过1 h，每4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。两组患者均给予相同的支持治疗，包括口服碳酸氢钠对尿液进行碱化，使用抗炎、抗病毒等支持治疗，给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）刺激骨髓造血功能。

1.3 观察指标和评价标准

观察并比较两组患者的治疗效果、治疗前后心肺功能相关指标[每搏输出量（stroke volume，SV）、左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）和最大呼气中期流量（maximal mid-expiratory flow，MMEF）]及不良反应发生情况。根据《血液病诊断及疗效标准》[4]中MDS的疗效评价标准对两组患者的治疗效果进行评价，分为完全缓解、部分缓解和未缓解。完全缓解率=完全缓解例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析

采用SPSS 11.5软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果的比较

对照组患者中，完全缓解15例，部分缓解15例，未缓解10例；观察组患者中，完全缓解29例，部分缓解8例，未缓解3例。观察组患者的完全缓解率为72.5%（29/40），明显高于对照组的37.5%（15/40），差异有统计学意义（χ2=9.899，P=0.002）。

2.2 心肺功能相关指标的比较

治疗前，观察组和对照组患者的SV、LVEF、FEV1、MMEF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的 SV、LVEF、FEV1和MMEF均明显高于对照组，差异均有统计学意义（t=4.784、4.137、7.318、6.622，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者治疗前后的心肺功能相关指标（±s）

表1 两组患者治疗前后的心肺功能相关指标（±s）

指标SV（ml）LVEF（%）FEV1（L）MMEF（L/s）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=40）115.35±6.97 102.13±11.45 61.27±7.08 55.23±5.17 3.58±0.37 3.06±0.15 3.64±0.63 3.11±0.29观察组（n=40）115.38±5.82 114.89±12.39 61.26±5.74 60.97±7.09 3.61±0.21 3.49±0.34 3.65±0.82 3.57±0.33

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组和对照组患者均发生肺部感染、贫血和骨髓抑制不良反应，观察组患者的不良反应总发生率为12.5%（5/40），低于对照组患者的32.5%（13/40），差异有统计学意义（χ2=4.588，P=0.032）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

MDS是临床常见的一种获得性造血干细胞疾病，主要表现为无效造血和细胞功能异常。相关研究表明，MDS转变为急性髓细胞性白血病的风险较高，严重影响了患者的生活质量和生命安全[5]。MDS好发于老年人群，而且随着患者年龄的增加，其发病率不断增高，其中超过70%的MDS患者的发病年龄大于50岁[6]。MDS的发生与遗传、电离辐射、化学因素等多种因素有关[7-8]。人体造血生长因子主要是在骨髓微环境中依靠血细胞调节而生成，其既可以增强机体的造血功能，同时还可以促进骨髓造血细胞的分化。MDS发生后，骨髓造血系统发生紊乱，导致造血细胞过度凋亡，髓内抑制性细胞因子大量累积，进而导致血管增生性改变[9]。MDS早期即可出现贫血症状，部分患者以出血为首发症状；目前，针对MDS，临床尚无特效治疗方案，其主要治疗目的为避免发生骨髓衰竭及相关并发症，降低患者急性髓细胞性白血病的转化风险。目前，临床多根据MDS患者的临床体征、治疗依从性选择个体化的治疗方案，而输血、造血因子治疗及免疫调节治疗是临床常用的治疗方法；但是，对于病情严重或预后较差的患者，传统的化疗方案虽然可以达到一定的治疗效果，但是却存在严重的化疗相关不良反应，导致患者的治疗依从性明显降低，因而临床常采用化疗或异基因造血干细胞移植等方式进行治疗[10-11]。上述研究提示，寻找一种有效的治疗方案对MDS患者至关重要。

随着表观遗传学理论的飞速发展，总体甲基化水平降低、多种基因异常等已被证实与MDS的发生、发展和预后密切相关；而表观遗传学异常改变能够通过药物调控发生逆转，地西他滨是临床常用的对甲基化转移酶具有抑制作用的一种药物，其能够发挥去甲基化的作用[12-13]。地西他滨属于胞嘧啶类似物，其半衰期为35 min，能够均匀地分布在机体中。地西他滨可以通过人体血脑屏障，在脱氧胞苷激酶作用下转变为具有活性的三磷酸盐，从而激活体内沉默基因的表达，发挥其抗肿瘤作用；另外，其还可以不可逆地抑制DNA甲基转移酶的活性，发挥去甲基化作用，进而参与DNA损伤和细胞凋亡过程[14-15]。

本研究结果显示，观察组患者的完全缓解率明显高于对照组（P＜0.01），表明地西他滨治疗MDS的效果优于HA方案。本研究还发现，治疗后，观察组患者的SV、LVEF、FEV1、MMEF水平均明显高于对照组（P＜0.01），表明与HA方案相比，地西他滨对MDS患者心肺功能的影响较小，安全性尚可。本研究的优势在于证实了地西他滨在MDS治疗中的疗效，为临床合理制订治疗方案提供了参考；但是由于本研究入组病例数较少，且未对患者的远期疗效进行评价，因此仍需要进一步扩大样本量、延长随访时间来深入论证。

综上所述，地西他滨对MDS患者的治疗效果较好，且对患者心肺功能的影响小，具有良好的应用价值。