结肠息肉切除后复发的相关因素研究

庄 琳， 杨晓玲， 常 江

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

结肠癌是全世界常见的五种恶性肿瘤之一[1]。根据全国肿瘤登记中心(national central cancer registry，NCCR)发布的癌症数据统计，结肠癌在我国恶性肿瘤中近几年的发病率显著上升，位居第五，死亡率位居第四[2]，显然结肠癌已经成为全球的公共卫生问题。2016年中国结直肠癌预防共识意见指出[3]，结直肠癌的主要癌前疾病为结直肠腺瘤，占全部结直肠癌癌前疾病的85%～90%，甚至更高。MUTO等[4]研究发现结肠腺瘤发展为结肠癌需要10～15年的时间，因此降低结肠息肉的发生将会减少结肠癌的发生。结肠息肉按其病理性质分为肿瘤性和非肿瘤性两大类，其中肿瘤性息肉包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛腺瘤及锯齿状腺瘤；非肿瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、淋巴性息肉、脂肪瘤息肉、错构瘤息肉。结肠息肉多无明显临床表现，少数患者可有腹痛、便血、大便次数增多、稀便、便秘等症状[5]，因症状无特异性，所以体检时结肠镜下发现息肉病变多见。目前内镜下息肉切除术在临床上应用最为广泛。但一项荟萃分析[6]显示，结肠息肉切除后1～5年的复发率分别为37%、47%、41%、48%、60%。针对如此高的复发率，本文将对结肠息肉切除后复发的相关因素作一概述，为预防结肠息肉的复发提供研究方向。

1 复发的相关因素

1.1结肠息肉与种族人群SONNENBERG等[7]研究了在美国生活的不同种族人群，发现管状腺瘤及腺癌在西班牙裔及东亚裔常见，锯齿状腺瘤在日本裔及犹太裔常见，而增生性息肉在葡萄牙裔及日本裔常见。20%～30%的西班牙裔的美国人有非洲血统[8]，这可能是西班牙裔结肠息肉高发的原因。因此，同一区域的结肠息肉发病率在不同种族之间的差异与基因、环境、文化迁移等多因素有关。

1.2结肠息肉与年龄及性别张波等[9]认为年龄是结肠息肉生物学特性的重要影响因素，腺瘤性息肉在年龄>60岁的人群中有升高趋势。外国学者认为年龄>65岁是进展期腺瘤(直径>1 cm或伴有管状腺瘤、绒毛状腺瘤、混合型腺瘤及重度异型)的独立危险因素[10]。CRUZ-CORREA[8]发现男性及年龄的增长都会增加结肠息肉发生。有研究[7]表明，管状腺瘤及腺癌与年龄相关最为明显，腺癌随着年龄的增加发病率增加，而增生性息肉及锯齿状息肉在50～59岁发病率明显升高，之后平稳下降。结肠息肉与性别也有一定关系，除了锯齿状腺瘤女性好发外，增生性息肉、管状腺瘤均为男性好发。WILLIAMS等[11]发现，雌激素可以降低结肠息肉的形成，处于绝经前女性结肠息肉发病率明显低于同一年龄阶段的男性。

1.3结肠息肉与吸烟、饮酒、饮食等生活方式长期吸烟者患腺瘤性息肉的风险增加，烟草中含有的致癌物质直接导致肠黏膜损伤，引发结肠息肉形成是不吸烟者的2～3倍[12]。FIGUEIREDO等[13]研究表明，与不吸烟者相比，吸烟能增加1.5～2倍的结直肠腺瘤发生，主要是以增加左半结肠的锯齿状息肉为主。实验显示[14]，长期酒精喂养的小鼠可产生促炎症因子及趋化因子，可促进结肠息肉的发生。这可能与乙醇代谢产生的乙醛和氧自由基具有致癌和致突变作用，且乙醇诱导细胞色素P4502E1(CYP2E1)表达增多自由基有关[15]。在一项荟萃分析中提出[16]，尤其是吸烟和饮酒的生活方式,与锯齿状腺瘤的风险最为相关。研究表明[17]，红肉及加工肉中含有4种有害物质，分别为杂环胺类和多环芳烃类化合物；N-羟乙基神经氨酸；N-亚硝基化合物；血红素铁，这可能是导致结直肠息肉发病和复发的原因。刘秀妨等[18]认为，脂类物质和高脂食品在胃肠道消化过程易发生氧化产生的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、4-羟基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Noneal，4-HNE)物质等参与了结肠癌的发生。一项多种行为因素的研究显示[19]，长期吸烟、饮酒及食用红肉是结肠息肉发生的独立因素。由此可知，生活方式与结肠息肉的发生密切相关，建立良好的生活习惯，将会减少结肠息肉的发生。

1.4结肠息肉的特点及手术方式李光春等[20]认为，息肉个数>3个、直径>10 mm、绒毛状结构、高级别上皮内瘤变、无蒂是腺瘤复发的高危因素，以上条件符合度越高，复发的可能性就越大。LEE等[21]研究发现，息肉直径为4～5 mm，位置为右半结肠是复发的危险因素。目前内镜下手术方式有冷热活检钳钳除术、高频电圈套息肉切除术、内镜氩离子凝固术(argon plasma coagulation，APC)、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)、注射法分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)及近几年提出来的水下黏膜切除术(underwater endoscopic mucosal resection，UEMR)。ORTIZ等[22]追踪了2 923例EMR切除息肉患者，发现复发率为13%，且部分切除的复发率高于整块切除。MARGAGNONI等[23]认为APC的复发率最高，而EMR复发率低。这可能是因为APC通过离子化的氩气接触靶组织，使病灶部位凝固，破坏了细胞的结构，因此不能行病理检查，而EMR是在息肉周围组织黏膜下注射生理盐水，从而将息肉抬高，且将病灶及边缘正常组织一起切除，所以复发率相对低。SIAU等[24]研究了59例UEMR术后4个月的患者，发现腺瘤的复发率为13.6%。由此可见不同的手术方式对息肉复发有影响。

1.5结肠息肉与胃肠道菌群秦文燕等[25]发现，健康人肠道菌群结构与肿瘤及腺瘤患者差异显著，腺瘤患者中梭杆菌属、劳特氏菌属、链球菌属等是主要的优势菌，而乳酸杆菌、拟杆菌属、粪球菌属明显降低。这与聂刚等[26]的研究结果相同，在服用益生菌后可以改善胃肠菌群平衡，试验结果显示，枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊的生物夺氧作用降低了肠道定植部位的氧浓度，提供适合厌氧菌生长的环境，促进双歧杆菌等生长，抑制大肠杆菌的生长。而服用双歧杆菌三联活菌可以直接提供机体活性的双歧杆菌，抑制大肠杆菌的生长，纠正结直肠息肉患者的肠道菌群。研究[27]表明，普拉梭菌是肠道益生菌中的优势菌群，产生的丁酸盐可以抑制Th17分化，从而直接导致IL-17的分泌减少，抗炎作用降低，而结肠腺瘤患者中普拉梭菌明显减少，这可能是结肠息肉复发的原因之一。

1.6结肠息肉与H.pylori感染及胃泌素NAM 等[28]研究发现，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是结肠息肉复发的一个独立危险因素,特别是在进展期及多发的结肠腺瘤中明显，而与直肠腺瘤无关。SELGRAD等[29]研究发现,H.pylori感染在增生性息肉及低级别上皮内瘤变中发生率更高，而高胃泌素血症并未增加结肠肿瘤的风险。但是我国学者研究了194例结肠息肉患者发现，息肉组中血清胃泌素-17明显高于对照组，认为血清胃泌素-17有望成为临床预测和筛查结肠息肉的一种方法[30]。

1.7结肠息肉与其他疾病外国学者认为[31]，不管吸烟与否，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)与结肠腺瘤息肉的增加存在一种关联，因慢性炎症会引起结肠恶性肿瘤的发生，因此建议患有COPD的患者应行结肠镜检查。我国学者认为胆囊切除显著增加了腺瘤性息肉的发生，这与胆囊切除后失去对胆汁的储存功能，加速了肠肝循环，初级胆汁酸经肠道菌群转为次级胆汁酸后通过被动扩散进入结肠上皮细胞，从而参与了细胞增殖、凋亡、变异等导致肿瘤形成有关[32]。加拿大学者研究表明[33]，肥胖及代谢综合征是结肠腺瘤的危险因素，其中BMI≥25 kg/m2增加了结肠腺瘤发生的风险。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)属于肝脏代谢紊乱中的一种，一项研究结果示，增生性息肉在NASH组的患者明显多于对照组，可能与其肝脏的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、促炎性细胞因子等介质呈正相关[34]。

2 结肠息肉的保护因素

2.1结肠息肉与药物VEETTIL等[35]认为，低剂量的阿司匹林对除了进展期腺瘤的其他腺瘤复发都有作用，并且环氧化酶-2抑制剂(cyclooxygenase-2 inhibitors,COX-2)对防止复发更有效，但停药后会加大复发风险。有研究[36]表明，塞来昔布通过改变肠道菌群及代谢可以减少结肠息肉的发生。

2.2结肠息肉与饮食及生活方式绿茶作为人类最古老的饮料，其内含有丰富的类黄铜、多酚等。LI等[37]发现，类黄铜能明显减少IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞促炎因子，其抗增殖、凋亡和抗炎活动可以减少结肠息肉的形成。STINGL等[38]研究表明，每天饮用4～7杯绿茶(含有多酚300 mg)，将有可能减少结肠息肉的复发风险。一项临床试验显示，与安慰剂相比，每天补充1 200 mg钙，随访4年，腺瘤再发率显著降低，尤其对进展性腺瘤的作用明显[3]，此外补充钙剂的同时应该补充维生素D有利于吸收。外国学者[39]认为，经常运动可以通过免疫细胞及骨骼肌产生过量的活性氧，减少氧化应激从而降低结肠息肉复发的风险，并且运动可以通过促进肠蠕动来减少肠黏膜与致癌物质的接触，从而减少结肠肿瘤的发生。一项研究[19]显示，谷物、蔬菜、水果等食物是结肠息肉的保护因素，其机制可能与纤维素吸收水分、增加粪便含水量和体积、促进排便，从而稀释肠腔内致癌物质浓度、缩短其与肠黏膜的接触时间有关。

近几年来我国结肠癌的发病率及死亡率持续上升，结肠息肉是结肠癌公认的癌前疾病，因此应该积极治疗结肠息肉的同时避免结肠息肉再发。目前国内外学者研究发现结肠息肉切除后复发的原因众多，虽然自身的年龄、性别及种族因素不能改变，但是可以通过养成良好的生活、饮食、运动习惯减少结肠息肉的复发，例如适当添加含有叶酸、钙、维生素D、益生菌、高纤维的食物，也可以戒烟戒酒、减少高脂红肉类的大量摄入来预防结肠息肉的复发，而有胆囊切除史、COPD、腹型肥胖、糖耐量受损、低高密度脂蛋白胆固醇及高甘油三酯血症为特点的代谢综合征患者有积极检查结肠镜的必要性。2012年美国结直肠癌多学会工作组(United States Multi-Society Task Force，MSTF)在结肠息肉切除后随访指南共识意见中提出[40]：高危人群(包括进展期腺瘤及腺瘤数目≥3枚)内镜下治疗后建议每3年复查一次结肠镜, 低危人群(1枚或2枚管状腺瘤不伴有高级别上皮内瘤变)内镜下治疗后建议每5～10年复查一次结肠镜。2017年英国胃肠病协会结直肠锯齿状息肉立场声明(British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum)[41]提出息肉>1 cm伴异型增生的锯齿状息肉，推荐3年一次结肠镜检查；多发的锯齿状息肉推荐1～2年进行结肠镜检查内镜下切除息肉。但临床上仍有很多患者由于恐惧等原因拒绝结肠镜检查，且LEE 等[42]发现，在2 158枚息肉中，有372枚漏检(漏检率17.24%)。针对多数患者结肠镜检查的依从性差且漏检率高，目前仍无很好的实验室指标来检测结肠息肉切除后的复发情况。但有学者研究[43]发现，在腺瘤性息肉的检测中基于质谱分析的尿液代谢组学具有更高的敏感性(86%)。期待在未来的发展中，可以有更理想的实验室指标来监测结肠息肉的形成与发生，缩短复发息肉被发现的时间，与此同时，我国应该根据国情制定息肉管理的随访意见及息肉复发相关因素评分表，为有效防止结肠息肉的复发提供重要依据。