聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防老年恶性B细胞淋巴瘤化疗后中性粒细胞减少症的临床观察

王海英 刘莹 胡盼 李佳睿

(1郑州大学附属肿瘤医院内科，河南 郑州 450008;吉林大学第一医院 2检验科；3介入治疗科)

近年来，随着人口老龄化加剧，老年人免疫功能减退和环境因素等使得老年恶性淋巴瘤的比例不断增高。恶性淋巴瘤已成为60岁以上老年人最常见的淋巴造血系统的恶性肿瘤之一〔1〕。其近期有效率与远期生存密切相关，而足量化疗是保证其近期有效率的关键〔2〕。中性粒细胞减少(ANC)伴发热(FN)是老年淋巴瘤患者化疗中最常见的并发症，会引起免疫功能下降，FN更易出现复杂感染、延长住院时间、甚至引发死亡〔2〕。早期使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)预防ANC已成为老年恶性淋巴瘤化疗的重要环节，由于其半衰期短，需每日给药，患者常很难坚持或遗漏治疗〔3，4〕。聚乙二醇化(PEG-)-rhG-CSF是rhG-CSF经PEG-修饰后的长效剂型，每个周期仅需用药一次即可有效预防ANC发生，提高了患者的依从性及治疗安全性〔5〕。PEG-rhG-CSF在各种肿瘤中均开始应用，但在老年恶性淋巴瘤化疗中应用情况尚无报道。本研究对比老年B细胞淋巴瘤患者分别给予PEG-rhG-CSF和rhG-CSF治疗的疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2014年1月至2018年10月河南省肿瘤医院65例使用利妥昔单抗(美罗华)+环磷酰胺+长春新碱+表阿霉素+泼尼松(RCHOP)方案化疗的老年B细胞淋巴瘤患者进行回顾性分析。患者均经病理组织确诊，KPS评分均>60分，患者或家属签署治疗同意书。男性34例，女性31例；年龄60～77岁，中位年龄67岁。实验组35例，男20例，女15例；年龄60～77(平均65)岁；对照组30例，男14例，女16例；年龄60～75(平均67岁)。两组年龄、性别无显著差异。

1.2研究药物 实验组:PEG-rhG-CSF(新瑞白，齐鲁制药有限公司)，规格:1.35 × 108IU(3.0 mg)/1.0 ml(安瓿);对照组:rhG-CSF(瑞白，齐鲁制药有限公司)，规格:150 μg/0.5 ml。用法:于化疗结束24 h给予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg或6 mg皮下注射(患者体重≥45 kg者每个化疗周期每次给予6 mg，<45 kg者每次给予3 mg)；化疗结束24 h开始每日给予rhG-CSF 5 μg/kg 1 次皮下注射,直至外周血ANC降至最低值后，连续两次≥5.0×109/L或1次≥10.0×109/L，或持续皮下注射14 d。

1.3观察指标 接受两个周期化疗后的指标：(1)每次化疗后白细胞降低的发生率；(2)Ⅲ度以上ANC发生率;(3)FN发生率;(3)再次住院率;(4)抗生素使用率;(5)药物相关不良反应的发生率〔6〕。

1.4统计学处理 应用SPSS17.0软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床资料的比较 实验组白细胞降低的发生率低于对照组，但差异不显著(P>0.05)，Ⅲ度以上ANC减少发生率明显低于对照组(P<0.05)。实验组FN发生率低于对照组，但差异不显著(P>0.05)，两组均无FN导致死亡的病例。实验组再次住院率、抗菌药物使用率低于对照组，但差异不显著(P>0.05)，见表 1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)〕

2.2两组对化疗的影响 实验组1例化疗期间出现FN伴肺炎，予对症处理后好转，减低剂量，顺利完成接下来的化疗周期数。对照组3例化疗期间出现FN伴肺炎，予对症处理后好转，减低剂量，顺利完成接下来的化疗周期数。

2.3不良反应 两组无消化道反应，未见心、肝、肾功能损伤。两组使用升白针后的不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)，且经对症处理后均明显缓解，未见其他严重不良反应。见表2。

表2 两组不良反应发生情况〔n(%)〕

3 讨 论

老年恶性淋巴瘤患者常一般状态差，基础疾病多，脏器功能减退，骨髓再生功能低下〔7〕。化疗中易发生FN，更易出现感染、延长住院时间，同时还可以导致化疗药物剂量降低或化疗周期延迟，使患者不能够接受足量、足疗程的化疗，从而降低化疗效果以致失去治愈的机会,其预后比非老年患者差〔8〕。因此，预防或治疗ANC是保证足剂量化疗顺利进行的根本。研究显示〔9〕化疗后早期预防性使用PEG-rhG-CSF可使ANC发病率降低94%，减少80%静脉抗感染药物的使用，并降低住院率，提高患者的生活质量。PEG-rhG-CSF较传统rhG-CSF半衰期明显延长，血浆浓度更加稳定。由于分子量大，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，其免疫原性与抗原性降低，不易产生中和性抗体〔9〕。临床研究表明PEG-rhG-CSF单次给药后可升高中性粒细胞绝对值，且效果比多次给予传统rhG-CSF更强，维持的时间更长〔10〕。Kubo等〔11〕在淋巴瘤患者化疗后的骨髓抑制研究中发现，单次注射PEG-rhG-CSF疗效并不差于多次注射rhG-CSF，且减少住院时间，提高患者生活质量。Pinto等〔12〕的Meta分析结果显示，PEG-rhG-CSF预防化疗后FN的有效性优于常规rhG-CSF。PEG-rhG-CSF每个化疗周期只需使用一次，注射后如仍出现较严重骨髓抑制时补充短效G-CSF的时间也较短，易为患者接受。

在安全性方面，两组未出现明显影响生活质量的不良反应，常见的不良反应为骨关节酸痛，经非甾体类抗炎药物使用后症状均明显减轻，未见明显后遗症，另一常见不良反应为乏力，休息后均可缓解。与Pawloski等〔13〕研究结果一致。

综上，PEG-rhG-CSF用于老年淋巴瘤患者化疗中，比传统rhG-CSF临床应用更加方便、稳定、高效；临床疗效肯定，可持续有效升高中性粒细胞绝对值，提高化疗耐受性，增强患者治疗信心，减少住院时间及多次给药带来的痛苦，提高了患者依从性〔11〕。