肺Castleman病临床研究新进展

刘佳慧 李殿明

蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科233004

Castleman病(Castleman's disease，CD)是一种较少见的淋巴增生性疾病。1956年由Castleman首次报道并命名[1]。其发病机制尚不明确，可能与慢性炎症、病毒感染[人类免疫缺陷病毒、人类疱疹病毒8型(human herpes virus 8，HHV-8)、卡波西肉瘤病毒]和细胞因子调节异常有关。临床表现缺乏特异性，多于体检时发现或肿大淋巴结压迫周围组织器官出现相应症状，部分病例有全身症状如长期发热、贫血、乏力、消瘦、肝脾肿大，肝功能异常。辅助检查可出现高免疫球蛋白血症及低蛋白血症，少见的可累及多系统出现相关临床表现，如肾病综合征、POEMS综合征、淀粉样变性和结缔组织病等多系统受累。该病易误诊为淋巴结结核、肺癌、结节病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部恶性肿瘤及风湿性疾病等。确诊有赖于病理组织学检查，必要时需结合免疫组织化学。临床治疗局灶性多手术完整切除瘤体可治愈，不能完全切除者，后期可加用化疗[CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)、COP(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)方案或单用泼尼松]及放疗，预后较好。本文重点对肺Castleman病临床研究的新进展进行综述。

1 分类和临床病理特点

根据组织病理学的标准将CD分为透明血管型(hyalinevascular type，HV-CD)、浆细胞型(plasma cell type，PC-CD)和混合型(mixed type，MT-CD)[2]。HVCD主要表现为淋巴滤泡增生，生发中心萎缩，生发中心内淋巴细胞减少，滤泡树突状细胞呈不典型增生，滤泡间区有广泛的玻璃样变的毛细血管增生(并向滤泡中央呈放射状插入)，约占48%[3]。PC-CD则表现为生发中心明显，滤泡间质中以大量成熟浆细胞为主，血管增生不明显，约占48%[3](图1)。MT-CD则在同一淋巴结内同时显示HV-CD和PC-CD型的形态学改变，约占4%[3]。

根据肿大淋巴结的分布，分为单中心型(unicentric Castleman's disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman's disease，MCD)。MCD发病年龄高峰为50～70岁，晚于UCD(30～50岁)，二者发病率均无性别差异。肿大淋巴结最常见部位是颈部、纵隔，其次是腋下、腹部和腹股沟等。临床上，UCD患者占47%～81%，最常见病理类型是HV-CD(76%～91%)，临床特征为无痛性单个淋巴结肿大，90%以上患者无全身症状，往往因偶然发现或包块压迫症状就诊。MCD占19%～53%，其中PCCD中以MCD最常见，患者突出表现除多部位淋巴结肿大外，还伴有全身症状，包括长期发热、盗汗、全身乏力、消瘦、血细胞减少(如贫血和血小板减少)、血清IL-6升高、高免疫球蛋白血症、肝脾肿大，以及肾病综合征、POEMS综合征(包括多发性神经病变、器官肿大、内分泌异常、M蛋白增高及皮肤改变)、淀粉样变性和结缔组织病等多系统受累[4-5]。由于该病起病隐匿、进展缓慢，临床表现又缺乏特异性，确诊有赖于病理组织活检。

图1 纤维支气管镜下WANG氏针穿刺活检4R(右下气管旁)淋巴结病理图片 HE A:×100；B:×400

2 病因和发病机制

CD属于原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。CD的发病机制尚不明确，可能与慢性炎症、病毒感染(人类免疫缺陷病毒、HHV-8、卡波肉瘤病毒)和细胞因子调节异常有关[6-7]。

2.1 HHV-8病毒感染 近年来研究者陆续在MCD患者的淋巴结套区、外周血、外周血单核细胞及骨髓中检出HHV-8 DNA[8-10]。研究还发现MCD患者体内的HHV-8呈现高复制状态，病毒负荷越大，临床症状则越重，且抗病毒治疗可缓解其全身症状。HHV-8感染分为潜伏感染和裂解感染两种状态，其可编码多种参与细胞周期调控、细胞凋亡和细胞因子调节的特异性蛋白[11]。(1)潜伏相关核抗原1:一种潜伏期抗原，见于50%以上的淋巴结套区B细胞，其主要功能是将HHV-8病毒基因组整合到宿主细胞的基因组中，也可直接通过与P53及Rb结合，从而抑制感染细胞的P53依赖性凋亡和Rb-E2F通路。另外，潜伏相关核抗原1还可与糖原合成酶激酶3β结合，使β-连环蛋白过量积累，从而介导下游目的基因的表达，产生包括原癌基因蛋白和细胞周期调节蛋白D1等蛋白。(2)病毒G蛋白偶联受体:一种HHV-8病毒基因裂解期表达产物，与IL-8受体高度同源，其异常表达可促进细胞增殖、转化、血管形成及上调抗凋亡信号通路。(3)病毒FLICE抑制蛋白:一种致癌蛋白，与核因子κB组成性激活有关，具有抗凋亡作用[12]。

2.2 细胞因子IL-6 研究证实，CD患者血清、受累淋巴结生发中心的B细胞及滤泡树突状细胞中IL-6表达增加，且IL-6升高与发热、贫血、高球蛋白血症及C反应蛋白升高等临床表现有关，治疗后血清IL-6迅速下降，全身症状好转[13]。IL-6是一种多功能细胞因子，对细胞的生长、分化及某些基因的表达有调节和诱导作用，还可促进B细胞成熟，刺激内皮细胞增生并诱导血管内皮生长因子的分泌，与其受体结合激活JAK/STAT通路进而促进编码急性期反应蛋白的基因转录[14]。IL-6靶向治疗MCD可缓解患者的临床症状、改善其异常生化指标[15]。提示IL-6可能是引发此病的重要细胞因子。

3 影像学特征

CD的影像学表现特点与病理类型密切相关。UCD多为HV-CD。影像学表现具有一定的特征性[16]:(1)CT平扫多表现为密度均匀，较少发生囊变、坏死。部分病灶内部的小斑片状稍低或稍高密度影，于MRI T2WI呈短T2低信号，为局部玻璃样变或纤维化所致。(2)UCD病灶增强后于动脉期明显强化，静脉期或延迟期持续强化；病灶周边可见明显迂曲的供血和引流血管。(3)部分病灶内可见点状或细条样钙化高密度影，反映了病灶内血管壁的退变并钙质沉积。(4)UCD病灶的周边可见 “卫星”结节，“卫星”结节的密度及强化程度均同主灶一样。MCD多为PC-CD，MCD及MT-CD的病变范围广，增强扫描多呈轻、中度强化，缺乏特征性影像学特征，这与PC-CD以大滤泡和滤泡间浆细胞浸润为主，而血管增生较少有关，确诊仍需结合病理检查。

4 诊断及鉴别诊断、误诊原因分析

肺CD在临床表现、实验室检查及影像学检查均缺乏特征性，易误诊，应引起临床医师重视。临床确诊有赖于淋巴结活检和病理学检查，其常见误诊疾病及原因分析如下:

4.1 肺癌 肺癌是误诊比例最高的，一定要引起临床医生重视。作为临床最常见的恶性肿瘤，除了有呼吸系统症状外，也可以有肺外表现，甚至没有任何临床表现，仅在体检时发现。但作为临床医师一定要做进一步检查，避免误诊或错诊。臧贵明等[17]也报道1例59岁女性以 “胸闷、腹胀”为主诉入院，胸部CT检查示:左肺主动脉旁肿物，右肺门和右腋下多发淋巴结增大，左肺上叶炎性病变，心包积液，腹腔积液。误诊为肺癌晚期，后行右腋下淋巴结活检，病理报告:慢性淋巴结炎，淋巴组织增生。最终经病理会诊而确诊。曹殿波等[18]报道1例临床及胸部CT表现就是左下肺癌，但最终术后病理确诊为肺CD。

4.2 淋巴瘤与骨髓瘤 纵隔淋巴结肿大融合，临床上除了要考虑肺癌，还要考虑淋巴瘤。淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大(主要为浅表淋巴结肿大，也可表现为深部如胸部纵隔淋巴结、腹部淋巴结等肿大)，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。另外CD实验室检查可有肝肾功能可异常，表现为血清转氨酶、胆红素、血清肌酐水平升高，血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，ESR也相应增快。部分患者骨髓象中浆细胞升高，2%～20%不等，但形态基本正常，故应与淋巴瘤相鉴别。曹江和黄一虹[19]报道的2例患者均是以浅表淋巴结无痛性肿大伴发热，检查有全身浅表淋巴结肿大，血浆球蛋白增高而诊断为淋巴瘤或骨髓瘤，但最终通过淋巴结活检而病理确诊。可见CD与淋巴瘤难以区分，尽管两者都可以采用CHOP方案化疗，但UCD可通过手术治疗，辅以化疗，预后较好。故临床一定要做有创检查——病理学检查，必要时应做免疫组织化学检查以鉴别。

4.3 淋巴结结核 由于CD患者临床表现也可有发热、盗汗、乏力等类似于结核一般毒性症状，影像学缺乏特异性，故对此类患者，除了要考虑耐药结核外，可建议患者再次行纤维支气管镜、超声内镜或纵隔镜进一步明确检查。

4.4 肺结节病 肺结节病属少见病，是一种非干酪样坏死的上皮肉芽肿病变。是全身性疾病，最常累及肺部，尤其是双侧肺门和纵隔淋巴结，但临床症状缓和轻微，病期长，反复发作并有自愈的可能，一般不咯血。除肺内改变外可能有多处浅表淋巴结肿大，皮肤和关节周围出现结节状突起和红斑。病变累及肝胆、眼等器官时表现相应的症状。随病程的发展，肺实质内出现纤维化，此时肺门淋巴结反而停止发展，甚至逐渐缩小。诊断结节病比较有效的方法是结节病皮肤试脸(Kveim试脸)，确诊有赖于病理及免疫组化。当出现肺门或纵隔淋巴结对称性肿大，且有肺间质纤维化表现时，易误诊。

4.5 肺间质纤维化 以肺部损害为首发表现的CD，患者可以有发热、胸闷、气促症状，体检有两肺呼吸音减低，纵隔、两侧腋窝及肺门区全身多处有肿大淋巴结，胸部CT示双肺间质性肺炎，实验室检查可以有炎症因子IL-6升高、C反应蛋白升高、ESR明显升高，腹部B超示脾大。但肺间质纤维化无论是特发性还是继发性，一般无全身浅表淋巴结或纵隔淋巴结及脾脏肿大，因此对这部分病例除了要进行风湿性指标的检测外，若阴性不仅要考虑特发性肺间质纤维化，还要考虑到此病，应及时行淋巴结活检以确诊。赵银英等[20]报道1例男性患者，以 “干咳、胸闷”为主诉入院，胸片及胸部CT均示肺间质纤维化，但体检有双侧颈部及腋窝多发肿大淋巴结，行淋巴结活检病理确诊为CD。

4.6 腹腔或盆腔恶性肿瘤 腹部、盆腔UCD可表现为腹膜后、盆腔巨大淋巴结肿大融合，占位性改变，临床上误诊为腹膜后恶性肿瘤、卵巢实性肿瘤、结肠癌局部淋巴结转移等。对于这部分患者腹部CT提示软组织肿块影，增强见明显强化；MRI表现为腹膜后类圆形肿块，腹膜后淋巴结肿大。另外CD在其病灶发生的特征性中央区斑点、分支状钙化的影像学表现有助于鉴别诊断[21]。李会影[22]报道1例33岁女性，以 “下腹部隐痛不适”入院，妇科检查:于右侧下腹部右附件区触及肿物。超声提示盆腔实性占位。行手术治疗，术后病理检查示:下腹部后腹膜Castleman病，透明血管型。因此对于女性盆腔或腹腔占位性病变，一定要注意鉴别。

4.7 白塞病 本身属少见病，但武剑等[23]报道的1例男性患者表现为 “口腔糜烂、龟头糜烂、气急”，行口腔黏膜活检，考虑天疱疮可能，腹部B超及CT发现盆腔占位，于泌尿外科行盆腔包块切除术，术后病理示 “Castleman病”，术后予以化疗好转。后再次出现龟头包皮糜烂，考虑“白塞病”予以治疗，疗效不佳，最终确诊为Castleman病伴副肿瘤性天疱疮。

4.8 其他 由于CD实验室检查可以有抗核抗体(+)、类风湿因子(+)、蛋白尿、ESR增快等表现，临床上还应和风湿性疾病及肾脏疾病相鉴别，特别是当有肾功能损害，同时合并浅表或纵隔淋巴结肿大时一定要注意此病。CD可伴发或继发于自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征和自身免疫性血细胞减少症)[24]。两者内在联系可能与免疫学异常相关。另外还应与副神经节瘤、神经鞘瘤、胰腺神经内分泌肿瘤及富血供肉瘤相鉴别。

5 治疗

5.1 手术治疗 对于UCD患者，不论是HV-CD还是PCCD，其治愈率几乎是100%[25]。MCD患者手术治疗效果差，临床上需药物治疗，但有时手术可缓解MCD患者的多部位无痛性淋巴结肿大的临床压迫症状。

5.2 放射治疗 HV-CD血供非常丰富，术中易导致大量出血；对于胸内MCD病灶不能完全切除或身体状况不宜手术的患者，可单纯放疗或联合放疗。有研究总结了29例接受放疗的UCD患者的临床资料，发现总有效率为89.6%，其中完全缓解率达44.8%，放疗总剂量一般为40～50 Gy[26]。

5.3 药物治疗及其他治疗

5.3.1 化疗 临床上尚无特效标准化疗方案，最常用的方案有COP、CHOP、CVAD(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松)或依托泊苷(VP-16)口服[27]。

5.3.2 利妥昔单抗 感染HHV-8的淋巴结套区B细胞细胞都不同程度表达CD20，因此对抗CD20治疗MCD患者可能有效。Gérard等[28]报道24例人类免疫缺陷病毒和HHV-8均阳性的化疗依赖性MCD患者利妥昔单抗治疗后2个月，22例(92%)持续缓解，治疗结束后1年，仍有17例(71%)处于缓解状态，1年总生存期为92%。

5.3.3 抗IL-6或抗IL-6受体单抗 Kawabata等[29]报道人源化抗人IL-6受体单抗(托珠单抗)治疗12例MCD患者，其中11例MCD患者相关症状减轻，有3例完全缓解，患者对托珠单抗耐受性好，8例患者托珠单抗持续治疗超过1年，实验室异常指标得到改善。

5.3.4 抗HHV-8病毒治疗 近年来，抑制HHV-8病毒复制是治疗MCD一种有效的手段，Uldrick等[30]用一种病毒激活细胞毒药物(高剂量齐多夫定加更昔洛韦)治疗HHV-8+MCD患者，临床症状缓解率达86%，主要生化指标缓解率达50%，中位随访时间为43个月，1年总生存期达86%。但抗病毒治疗在MCD中的应用时机及作用仍有待进一步研究证实。

综上所述，CD为一种慢性的巨大淋巴结增生的少见病。在临床表现、实验室检查及影像学检查均缺乏特征性，其确诊最终依赖于病理报告及免疫组织化学检查。治疗应以手术和化疗为主，对于术后有残留或易复发者及预后较差的患者，应考虑给予放疗等辅助治疗。CD为一种非肿瘤性免疫增生性疾病，是一种非干酪性淋巴结增殖性病变。该病易误诊为淋巴结结核、肺癌、结节病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部恶性肿瘤及风湿性疾病等多种临床常见病，应进一步探究与分析，为其临床诊断、鉴别诊断及治疗提供更多新思路。

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