主动循环腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌伴腹腔积液效果观察*

刘瑞丽，刘小红，李会荣，雷 静

1.陕西省宝鸡市妇幼保健院妇科(宝鸡 721000)；2.陕西省宝鸡市妇幼保健院妇女保健科(宝鸡 721000)

卵巢癌发病率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌，在女性恶性肿瘤中占比第三，其组织学类型较多，但90%左右为上皮性卵巢癌[1-2]。卵巢位置较为隐蔽，早期卵巢癌无典型病症，诊断难度大且缺乏有效筛查及诊断方式；同时其病情发展快速，超过60%确诊患者已处于晚期，多伴有腹膜或远处转移，5年生存率低于30%，

是女性恶性肿瘤中病死率第一的疾病[3]。目前，治疗卵巢癌方式多为静脉化疗辅助手术治疗，虽然手术治疗可明显改善患者病情，但晚期患者腹膜扩散倾向明显，仍可能留有残余病灶导致复发，故化疗辅助治疗十分重要[4]。腹腔热灌注化疗是新型腹腔恶性肿瘤化疗方式，通过腹腔灌注管将化疗液灌注到腹腔内并维持恒定治疗温度[5]。基于此，本研究采用主动循环腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌伴腹腔积液，旨在探究其治疗效果。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年12月到2017年12月于本院就诊的卵巢癌伴腹腔积液患者90例，按随机数表法分为对照组及观察组各45例。对照组年龄35～67岁，平均(49.08±4.91)岁；临床分期Ⅲ期36例，Ⅴ期9例；分化程度G16例，G215例，G324例；病理分型浆液性囊腺癌33例，粘液性囊腺癌5例，透明细胞癌4例，子宫内膜样腺癌3例。观察组年龄33～65岁，平均(49.14±4.92)岁；临床分期Ⅲ期35例，Ⅴ期10例；分化程度G15例，G214例，G326例；病理分型浆液性囊腺癌31例，粘液性囊腺癌6例，透明细胞癌5例，子宫内膜样腺癌3例。两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①经病理检查结果确诊为卵巢癌患者，伴有腹腔积水；②患者及医院伦理委员会同意该研究。

排除标准：①肝肾功能显著异常患者；②肠梗阻患者；③近1个月接受抗肿瘤治疗患者；④热灌注禁忌症患者；⑤精神疾病患者；⑥预计生存期小于6个月患者；⑦合并其他恶性肿瘤患者；⑧严重心血管疾病患者；⑨腹腔炎症病变或严重粘连；⑩全身出血性疾病患者；无法耐受化疗者；肿瘤细胞累及肠道患者；对所用药物过敏者。

2 治疗方法 两组患者均进行常规化疗方案，治疗前给予静脉推注5 mg托烷司琼(国药准字 H20148002，5 mg)预防呕吐，第1天静脉滴注紫杉醇(注册证号 H20110470，5 ml∶30 mg)，剂量135 mg/m2，第2天静脉滴注顺铂(国药准字 H20010743，20 ml∶20 mg)，剂量为100 mg/m2，1个疗程为21 d，共治疗6个疗程。观察组在此基础上采用主动循环腹腔热灌注化疗：超声定位后行腹部穿刺，在左上腹及右下腹各置入中心静脉导管，将左上腹导管与热灌注机灌注管相连作为入路，右下腹导管与热灌注机抽取管相连作为出路；液体以加热、灌注、腹腔保留、抽取顺序不断循环，药液温度加热至43℃，灌注速度150 ml/min，抽取速度200 ml/min，灌注及抽取量以患者感到舒适为原则；灌注药物使用135 mg/m2紫杉醇及75 mg/m2顺铂，分3次进行灌注，每次间隔3 d，一次治疗90 min，灌注结束后注入60 mg顺铂并封管，嘱咐患者15 min转变一次体位，利于药物均匀分布，24h后引流；1个疗程为21 d，共治疗6个疗程。两组患者均随访时间1年。

3 观察指标 ①参照世界卫生组织(WHO)对实体肿瘤疗效评估标准判断疗效：肿瘤完全消失且维持4周以上评估为完全缓解(CR)，病灶减少超过50%且维持4周以上评估为部分缓解(PR)，病灶减少小于50%或增加小于25%且未发现新病灶评估为稳定(SD)；病灶增加超过25%或发现新病灶评估为进展(PD)，有效率=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%；②参照WHO疗效标准判断腹腔积液疗效，腹腔积液消失且维持4周以上评估为CR，腹腔积液减少50%以上且维持4周以上评估为PR，腹腔积液减少小于50%或增加小于25%评估为SD，腹腔积液增加超过25%评估为PD，有效率=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%；③采用全自动生化分析仪检测两组患者治疗前后腹水中血管内皮生长因子(VEGF)、癌抗原(CA125)、人附睾蛋白4(HE-4)水平；④统计两组患者1年生存率；⑤统计两组患者化疗不良反应发生率，根据WHO分级标准分为0～Ⅳ级，分级越高表示不良反应越严重。

4 统计学方法 采取SPSS 17.0统计学软件进行处理，计数型数据采用卡方检验，计量型数据采用t检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验，P<0.05表示有统计学意义。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 观察组肿瘤治疗疾病控制率(82.22%)高于对照组(62.22%)，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2 两组患者腹腔积水疗效比较 观察组腹腔积水治疗有效率、疾病控制率(73.33%、95.56%)均高于对照组(51.11%、77.78%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者腹腔积水疗效比较[例(%)]

3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较 两组患者治疗前VEGF、CA125、HE-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后VEGF、CA125、HE-4水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

4 两组患者1年生存率比较 观察组1年生存率86.67%(39/45)高于对照组66.67%(30/45)，差异有统计学差异(P<0.05)。

5 两组患者化疗不良反应发生率比较 两组患者化疗不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)，见表5。

表4 两组患者化疗不良反应发生率比较(例)

讨 论

近年来，妇科恶性肿瘤发病率日渐增加，其中卵巢癌5年内腹膜转移率在70%左右，病死率最高。对于卵巢癌发病机制尚未明确，研究者提出卵巢上皮化生学说、卵巢二元论学说、输卵管起源学说等等[6]。卵巢癌早期常表现为便秘、腹胀、尿频等症状，晚期则表现为腹水、体质消瘦、下腹坠疼感等恶病质表现[7]。卵巢癌转移主要为局部浸润及种植播散，常向盆腔及腹腔广泛种植，故即使行卵巢癌细胞减免术也难以完全清除游离癌细胞，术后复发率较高。目前，术后辅助治疗多采用静脉化疗方式，但腹膜内存在血管及腹膜屏障，无法达到有效局部药物浓度，效果较差，局部用药逐渐成为治疗方式。

铂类及紫杉醇是传统化疗药物，其中顺铂是第一代铂类抗癌药，在血浆高氯离子环境中无活性，进入细胞则在解离氯离子后与DNA分子中碱基结合，从而破坏DNA结构、功能，最终导致细胞凋亡[8]；紫杉醇则是紫杉烷类抗癌药，可与β微球蛋白形成稳定结构，在细胞有丝分裂时抑制形成纺锤体，进而阻碍细胞有丝分裂，使细胞无法分化，达到抑制肿瘤发展目的，其亲脂性较好，对肾脏损伤较低[9]。

腹腔化疗是通过腹腔灌注对盆腹腔内恶性肿瘤进行化疗的方式，可提高盆腹腔内局部药物浓度，增加治疗效果；腹腔化疗药物不经肝脏代谢，可延长药物作用时间，同时抗癌药在腹膜通过淋巴管回流还可防治癌细胞向淋巴转移[10]。腹腔热灌注化疗是在腹腔化疗基础上发展而来，通过特定设备加温药液，将腹腔灌注、热疗、化疗优势相结合。正常组织与癌组织对高热耐受性有差异，大部分癌细胞在43℃左右开始死亡，卵巢癌正是热敏感性肿瘤，正常组织细胞则可耐受至45～47℃。高热在组织水平可导致肿瘤微血管栓塞，引起肿瘤组织缺血死亡；扰乱癌细胞能量代谢并激活溶酶体，破坏细胞核、细胞质，直接杀灭癌细胞；从分子水平破坏癌细胞膜蛋白并干扰合成DNA、RNA、蛋白质；提高药物对肿瘤组织渗透性，加强抗癌药细胞毒性，与化疗具有协同作用[11-12]。腹腔热灌注化疗中大容量机械冲洗还可去除游离癌细胞，减少复发可能性。

本研究中观察组肿瘤、腹腔积液疗效更好，可能原因为主动循环腹腔热灌注化疗可保持腹腔内液体持续处于流动状态，补充腹腔内热量散失，使腹腔内液体保持在有效温度范围内，通过热疗效应杀灭癌细胞，提升疗效。王宝娜等[13]研究发现主动循环热灌注化疗治疗卵巢癌腹腔积液治疗有效率更高。本研究中观察组肿瘤标志物水平更低，提示主动循环腹腔热灌注化疗杀灭癌细胞更有效，可能是高热可扰乱癌细胞稳态并破坏DNA、蛋白质等物质合成，更有效杀灭癌细胞，李成浩等[14]研究发现恒温热循环灌注化疗治疗卵巢癌伴腹腔积液腹腔液肿瘤标志物水平低于对照组。本研究中观察组1年生存率更高，说明主动循环腹腔热灌注化疗可改善患者生存率，可能是主动循环腹腔热灌注化疗提高化疗药物对肿瘤组织渗透性及细胞毒性，同时通过机械冲洗去除游离癌细胞，避免复发，与张彩霞等[15]研究结果相符。

综上，本研究采用主动循环腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌伴腹腔积液疗效确切，肿瘤标志物水平更低，生存率更高。本研究不足之处在于所选病例数较少，后续将扩大样本量进一步研究。