近年上市的部分靶向抗癌新药及其作用机制概况

刘任　李伟　刘玲

【摘 要】恶性肿瘤是一类对人危害非常大的疾病，近年发病率显著上升。传统化疗药物虽然对肿瘤细胞有杀灭作用，但是由于同时杀灭正常细胞，副作用很大，患者较难耐受。近年来开发出来一系列靶向治疗恶性肿瘤的新药，由于其针对肿瘤细胞，副作用小，并能显著延长患者的无进展生存期，为恶性肿瘤的治疗提供了新的方法。因此，本文对于近几年国内及国外上市的部分靶向抗肿瘤药物及其作用机制做一综述，并对其主要适应症作一简单介绍。

【关键词】奥拉帕尼;依那德尼;文尼克拉;艾代拉里斯;阿贝克利布;维莫德吉;伏立诺他

中图分类号： R96文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）33-0216-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.33.106

Overview of Some New Targeted Anti-cancer Drugs Listed in Recent Years and Their Mechanism

LIU Ren LI Wei LIU Ling

（Sichuan Vocational College of Health Rehabilitation，Zigong Sichuan 643000，China）

【Abstract】Malignant neoplasm is a kind of disease that is very harmful to people.The incidence rate has increased significantly in recent years.Although traditional chemotherapeutic drugs have killing effects on tumor cells，they kill normal cells at the same time，the side effects are very large and the patients are more difficult to tolerate.In recent years，a series of new drugs for the treatment of malignant tumors have been developed.They kill tumor cells only and can significantly prolong the patients non-progressive survival period.They provide new methods for the treatment of malignant tumors.Therefore，this paper reviews some targeted antitumor drugs and their mechanism of action that have been listed in China and abroad in recent years，and briefly introduces their main indications.

【Key words】Olaparib;Enasidenib;Idelalisib;Venetoclax;Abemaciclib;Vismodegib;Vorinostat

惡性肿瘤是一类对于人类的健康威胁非常大的疾病。药物治疗方面，20世纪60年代便有烷化剂，抗代谢药等化疗药物。该类药物的作用机制为破坏细胞的DNA，或者对抗DNA合成中所必需的嘌呤碱、嘧啶碱的代谢。由于正常细胞和肿瘤细胞在DNA合成代谢上无显著区别，因此该类传统化疗药物对于正常细胞也有杀灭作用，造成非常大的不良反应。近年来，一系列靶向药物的上市为抗肿瘤药物的重大突破，尤其以21世纪初伊马替尼的上市最具代表性。该类药物仅对肿瘤细胞有细胞毒作用，而对正常细胞无明显损伤。本文对近几年国内外上市的新的靶向药物作简单的综述，并对其作用机制，适应症作简单的介绍。

1 奥拉帕尼

卵巢癌是女性一种常见的恶性肿瘤，预后不良。五年生存率较低，多年来一直通过传统的化疗来进行治疗，副作用大。近年研究表明，卵巢癌，乳腺癌患者常伴随BRCA基因突变。

BRCA基因即乳腺癌易感基因，包括BRCA1及BRCA2，该基因表达产物的主要功能为修复损伤的DNA。一旦该基因发生突变，损伤的基因可能不会被修复，造成了细胞的癌变。研究发现，BRCA基因和卵巢癌，乳腺癌发生具有较高的相关性。

PARP即多聚ADP核糖聚合酶，分为PARP1、PARP2、PARP3三个亚型。和BRCA基因表达产物的功能相同，PRAP同样能够修复损伤的DNA。正常细胞中，存在着BRCA和PARP两种修复损伤DNA的途径。但是，由于部分卵巢癌，乳腺癌患者存在着BRCA基因突变，修复DNA只有PARP一种途径[1]。这样，对于存在BRCA基因突变的乳腺癌患者，应用细胞毒类的化疗药物同时应用PARP抑制剂，会使肿瘤细胞DNA修复功能受到彻底的抑制，从而导致肿瘤细胞的凋亡。

奥拉帕尼为一种PARP抑制剂，该药的上市根本改变了卵巢癌没有靶向药物治疗的现状，显著延长了患者的生存期，为近年卵巢癌治疗方面上市的重磅新药。同类药物还有鲁拉帕利、卢卡帕尼、尼拉帕利等。其作用机制类似于奥拉帕尼，将来在临床中有望得到广泛的应用。目前奥拉帕尼已在国内上市。

2 依那德尼、依氟尼布

神经胶质瘤为神经系统常见的恶性肿瘤，恶性程度较高，在颅内肿瘤中占有非常高的比例。急性髓细胞性白血病是一种造血系统的恶性疾病。老年人的发病率是青年人的十倍，随着年龄的增长发病率显著增加，男性多于女性。近年研究发现，约10%AML患者出现异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变，而大约30%的神经胶质瘤患者出现IDH突变。此外，研究发现IDH基因突变还和骨肉瘤，直肠癌等许多恶性肿瘤有明显的相关性。

IDH为三羧酸循环中关键的限速酶之一，分为IDH1、IDH2两种亚型。其主要功能是催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。该酶突变后会催化异柠檬酸转化为2-羟戊二酸（2-HG），导致细胞内2-HG的含量明显升高。2-HG和2-KG的结构相似，可以抑制α-KG依赖的双加氧酶。双加氧酶包括脯氨酰羟化酶（PDH）、DNA去甲基化酶、组蛋白去甲基化酶等。这些酶在基因表达调控，细胞增殖分化方面起到重要作用。其被抑制会导致DNA和组蛋白的甲基化，使表观遗传学方面发生一系列改变，导致细胞的恶变[2]。

依那德尼作为突变型IDH2抑制剂，可使IDH2突变的急性髓细胞性白血病患者病情得到显著缓解。依氟尼布为突变型IDH1抑制剂，主要用于IDH1突变的急性髓细胞性白血病。两药为近年来治疗急性髓细胞性白血病及神经胶质瘤的新突破。

3 文尼克拉

慢性淋巴细胞性白血病是一种原发于造血组织的恶性血液系统疾病。老年人多发，是成人白血病中最常见的类型之一。已成为威胁老年人健康的严重疾病。研究表明，慢性淋巴细胞性白血病细胞内，会出现B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）表达上调。该上调成为CLL患者预后不良的标志之一。

BCL-2家族包括多种蛋白，分为促凋亡蛋白和抑凋亡蛋白。促凋亡蛋白包括BAX、BAK。BH3结构蛋白。抑凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W等。正常情况下，BAX、BAK形成复合物后活化，通过线粒体外膜透化作用而激活线粒体凋亡途径。BCL-2可以和BAX、BAK发生结合，触发线粒体外膜透化作用，活化半胱氨酰天冬氨酸酶，从而抑制细胞的凋亡[3]。

文尼克拉为近年来上市的首个BCl-2抑制剂，其对BCL-2蛋白具有高度的选择性。对于高表达BCL-2蛋白的肿瘤细胞有着较强的细胞毒作用，而对其他细胞则无影响。因此，文尼克拉预计在今后十年内成为治疗高表达BCL-2蛋白的慢性淋巴细胞性白血病患者的一线用药。

4 艾代拉里斯

弥漫大B细胞淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤总数的35%，是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。该肿瘤细胞多数为CD20阳性，因此可以用利妥昔单抗治疗。近年发现其他的发病机制。PI3K即磷脂酰肌醇-3，分为PI3K I，PI3K II，PI3K III三个亚型。PI3K I催化亚基包括α、β、δ三个亚基。在许多肿瘤细胞中均发现PI3K被过度激活[4]。PTEN为PI3K的抑制因子，研究发现在许多GCB型患者存在着PTEN基因的缺失。这可能是GCB型淋巴瘤中PI3K被过度激活的原因。

磷脂酰肌醇3-激酶，蛋白激酶B，雷帕霉素靶蛋白通路，即PI3K-AKT-mTOR信号通路是一种非常重要的信号通路，在细胞增殖方面起到重要角色，现在普遍认为该通路的激活和癌细胞的存活密切相关，抑制住该通路则能明显抑制癌细胞的增殖。该通路目前药物治疗方面有抑制三个靶点方面的药物，包括抑制PI3Kδ的艾代拉里斯，抑制mTOR的雷帕霉素等。

艾代拉里斯为选择性PI3Kδ抑制剂，对于PI3Kδ高度激活的淋巴瘤细胞有着较强的细胞毒作用。今后有望成为联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的一线药物。

5 阿贝克利布

乳腺癌是一种严重威胁女性健康的疾病，近年发病率明显升高。近年研究发现，乳腺癌细胞上面可能表达三种受体，雌激素受体（ER），孕激素受体（PR），人表皮生长因子受体-2（HER-2），相应的配体分别是雌激素，孕激素，表皮生长因子。这些配体和受体结合，能促进乳腺癌细胞增殖。ER、PR阳性，HER-2阴性的乳腺癌患者用曲妥珠单抗治疗无效。

周期蛋白依赖性激酶（CDK）是存在于哺乳动物细胞中的一种重要的激酶，细胞的增殖受其严格的调控。在ER阳性的乳腺癌细胞中，CDK分子能够使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，导致转录因子E2F和Rb分离。转录因子E2F激活下游细胞信号通路，最终导致细胞从G1期进入S期[5]。

阿贝克利布为近年上市的为数不多的CDK分子抑制剂，能够抑制CDK分子的活性，从而使上述过程不能向下进行，从而导致细胞的凋亡。临床上主要和氟维司群联合用于治疗PR、ER阳性，HER-2阴性的乳腺癌患者，今后有望成为治疗此种类型乳腺癌的一线药物。

6 维莫德吉

基底细胞癌是一种皮肤科常见的肿瘤，老年人发病率较高。主要好发于日光照射的部位，病因不清，目前治疗以切除为主，但手术治疗后会留下瘢痕及并发症，因此现在正在不断寻找药物治疗的办法。

刺猬蛋白（Hh）信号通路是够控制胚胎的发育重要的信号通路。Hh信号通路受Patched（PTCH）受体和润滑蛋白（SMO）的控制，SMO能激活Hh信号通路，PTCH对SMO起抑制作用。在哺乳动物正常状态下，Hh信号通路处于关闭状态。研究发现，BCC患者存在着PTCH受体的缺陷，该缺陷直接导致Hh信号通路的激活，从而导致BCC的发生[6]。维莫德吉作为Hh途径抑制剂，结合并抑制SMO，从而导致基底细胞癌癌细胞的凋亡。本药作为一种Hh通路抑制剂，其作用靶点新颖，该通路新药前景广阔。

7 伏立诺他

皮膚T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种，分为多种亚型。病因尚不明确，是一种极难治愈的疾病。传统治疗方法可以使用烷化剂卡莫司汀或者用光疗的方法。疗效不佳。

组蛋白是存在于细胞核里面的蛋白质，正常情况下，DNA分子缠绕在组蛋白上。组蛋白有多种修饰方法，如乙酰化，其是否乙酰化受到组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的调控。组蛋白乙酰化后，可导致DNA分子不容易缠绕在组蛋白上，从而导致DNA结构松散并激活转录。伏立诺他作为第一种上市的HDAC抑制剂，使组蛋白乙酰化水平增加，从而导致CTCL细胞的凋亡。目前组蛋白水平的基因调控研究正在进行，在不远将来有更多的作用于HDAC而发挥抗肿瘤作用的药物。

總之，肿瘤治疗方面近年来已经取得了较大的突破，但有些问题如靶向药物的耐药性等问题仍然没有解决。但是，随着肿瘤细胞内复杂的信号通路的阐明以及新的治疗靶点的发现，相信将有越来越多的靶向治疗新药进入今后的肿瘤药物市场，为广大肿瘤患者带来新的福音。

【参考文献】

[1]Scott CL，Swisher EM，Kaufmann SH.Poly（ADP-ribose） polymerase inhibitors：Recent advances and future development[J].J Clin Oncol，2015，33（12）：1397-1406.

[2]Cairns RA，Mak TW.Oncogenic isocitrate dehydrogenase mutations：mechanisms，models，and clinical opportunities[J].Cancer Discov，2013，3（7）：730-741.

[3]LAVIK AR，ZHONG F，CHANG MJ，et al.A synthetic peptide targeting the BH4 domain of Bcl-2 induces apoptosis in multiple myeloma and follicular lymphoma cells alone or in combination with agents targeting the BH3-binding pocket of Bcl -2[J].Oncotarget，2015，6（29）：27388-27402.

[4]Kim DH，Suh J，Surh YJ，et al.Regulation of the tumor suppressor PTEN by natural anticancer compounds[J].Ann N Y Acad Sci，2017，1401（1）：136-149.

[5]Palumbo A，Lau G，Saraceni M.Abemaciclib：The Newest CDK4/6 Inhibitor for the Treatment of Breast Cancer[J].Ann Pharmacother，2019，53（2）：178-185.

[6]Frampton JE，Basset-Séguin N.Vismodegib：A Review in Advanced Basal Cell Carcinoma[J].Drugs 2018，78（11）：1145-1156.