桂枝麻黄各半汤治疗风寒恋肺感染后咳嗽的免疫干预机制研究*

王春林 王丽萍 毛志远

浙江省衢州市中医医院 浙江 衢州 324002

感染后咳嗽(PIC)属于亚急性咳嗽的一种，多继发于呼吸道感染，临床多表现为刺激性干咳、无痰或少痰、咽痒，并持续3～8周，甚至可进展为慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病[1]，严重影响患者的日常生活。目前西医针对本病主要以第1代抗组胺药物H1受体拮抗剂、茶碱类、β肾上腺素能受体激动剂、外周和中枢镇咳药等对症治疗，虽能在一定程度控制病情，但存在嗜睡、头昏、头痛、乏力等不良反应[2]。中医药治疗PIC有其独特优势，笔者在前期研究[3-4]中，运用桂枝麻黄各半汤治疗风寒恋肺型PIC患者疗效满意，并发现其能减轻气道炎症反应，而本研究将通过该方对患者气道免疫调节方面的影响，来进一步探究其治疗PIC的内在机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料：所选病例源自2016年10月～2018年10月到我院门诊诊治的PIC（风寒恋肺型）患者，随机选取92例，采用随机数字法分为两组。治疗组40例，男19例，女21例；年龄18～63岁，平均40.5±17.2岁；病程

21～60天，平均44.2±15.8天。对照组46例，男25例，女21例；年龄17～64岁，平均39.4±15.8岁；病程22～59天，平均43.5±14.9天。两组患者的性别、年龄、病程、严重程度等一般资料均无统计学差异（P＞0.05），具可比性。

1.2 诊断标准：据中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》[5]制定诊断标准：①具有明确的呼吸道感染病史；②呼吸道感染症状消退以后咳嗽迁延不愈，持续3～8周；③临床表现以刺激性干咳或咳白色黏液痰为主的咳嗽以及咽痒为主要症状；④胸片、血常规及肺通气功能检查及诱导痰细胞学检查无异常。

1.3 中医证候标准：参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[6]拟定“风寒恋肺证”的标准：咳嗽阵作，或短时间持续呛咳，遇风或遇冷加重，咽痒，无痰或咯少量白稀痰，舌淡红、苔薄白或白腻，脉浮或浮弦。

1.4 纳入标准：年龄17～71岁；符合PIC西医诊断标准及风寒恋肺中医证辨证标准；自愿签署知情同意书。

1.5 排除标准：有慢性支气管炎、支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、肺癌等慢性呼吸系统疾病史；有胃食管反流性咳嗽病史；有慢性心衰病史；近1个月内口服血管紧张素转换酶抑制剂；哺乳期、妊娠妇女。

1.6 治疗方法：对照组患者给予复方甲氧那明胶囊(商品名：阿斯美，第一三共制药(上海)有限公司)，每次2粒，每日3次，饭后服用，共10日。治疗组患者予桂枝麻黄各半汤治疗，处方为：炙麻黄、桂枝、杏仁、炒白芍各12g，生姜10g，大枣6枚，炙甘草6g。由本院药剂科统一煎煮，每日1剂，分3次饭后服用，共10日。

1.7 观察指标：分述如下。

1.7.1 咳嗽程度评分：视觉模拟评分(VAS)，由患者根据自己的感受在标记0～10cm的直线上划记相应刻度以表示咳嗽的程度，0为无咳嗽，10为咳嗽无法忍受。

1.7.2 证候积分：咳嗽、咳痰、咽痒证候积分：分别观察治疗前后患者咳嗽、咳痰、咽痒的临床症状。

1.7.3 诱导痰白介素-8（IL-8）、分泌型免疫球蛋白(sIgA)检测：运用高渗盐水超声雾化吸入法诱导采集两组治疗前后5ml痰液样本，通过漩涡震荡、水浴、离心等处理，获得诱导痰上清液，－80℃冰箱保存待检。IL-8、sIgA水平均采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测。

1.8 评价标准：分述如下。

1.8.1 证候积分评分标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定：①咳嗽积分：无咳嗽0分；咳嗽次数较少为2分；咳嗽阵作但是不影响日常工作生活为4分；咳嗽频繁或连声咳嗽并严重影响日常工作生活6分。②咯痰积分：无痰为0分；少量（＜20ml/d）为1分，中量（20～40ml/d）为2分，大量（＞40ml/d）为3分。③咽痒积分：无咽痒为0分；咽痒偶有为1分；咽痒阵发为2分；咽痒明显为3分。

1.8.2 中医疗效评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]相关内容拟定：以咳嗽、咳痰、咽痒积分的和为中医证候总积分，以中医证候总积分的改善程度作为评价中医疗效的标准。积分改善程度＝（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。治愈：临床症状消失，积分改善≥95%；显效：临床症状基本消失，积分改善70%～95%；有效：临床症状好转，积分改善30%～69%；无效：临床症状无改善，积分改善低于30%。

1.9 统计学处理：采用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差的形式表示，使用t检验；计数资料以例数和百分比（%）的形式表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较：治疗后，治疗组患者的总有效率为93.5%，对照组的总有效率为82.6%，两组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组治疗前后证候积分比较：两组治疗后咳嗽积分、咳痰积分、咽痒积分及VAS评分与治疗前相比均明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后，治疗组咳嗽积分、咳痰积分、咽痒积分及VAS评分同对照组相比均明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前后免疫相关指标比较：两组治疗后诱导痰上清液IL-8水平跟治疗前相比均明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组治疗后诱导痰上清液sIgA水平与治疗前相比均明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后，治疗组诱导痰上清液IL-8水平较对照组低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗组诱导痰上清液sIgA水平较对照组高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后咳嗽、咳痰、咽痒积分及VAS评分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后咳嗽、咳痰、咽痒积分及VAS评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05。

组别治疗组对照组VAS评分6.32±1.38 0.93±0.47▲△6.28±1.34 1.89±0.94△例数46 46时间治疗前治疗后治疗前治疗后咳嗽积分4.65±2.12 1.28±0.79▲△4.62±2.07 2.19±1.15△咳痰积分1.62±0.62 0.25±0.11▲△1.66±0.66 0.58±0.23△咽痒积分2.06±0.81 0.35±0.18▲△2.11±0.87 0.73±0.36△

表3 两组治疗前后诱导痰IL-8，sIgA比较（±s）

表3 两组治疗前后诱导痰IL-8，sIgA比较（±s）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05。

组别治疗组对照组治疗后3.25±1.43▲△2.57±1.22▲例数46 46 IL-8（ug/ml）治疗前118.72±22.65 116.68±21.79治疗后93.35±16.48▲△105.46±18.25▲sIgA（ng/ml）治疗前2.12±1.04 2.08±0.97

2.4 两组不良反应比较：治疗组未发现明显不良反应，对照组出现嗜睡9例，乏力7例，头晕4例，其不良反应率达到43.5%，两组相比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

PIC属于中医学“久咳”“顽咳”等范畴，主要分为风寒束肺、风热犯肺、风寒恋肺及风燥伤肺四种证型[8]。风为百病之长，肺为华盖，风邪上受，肺脏首当其冲，有学者认为，PIC在风、寒、热、燥四种外邪中，风寒所占比例最多，并认为风邪是其最主要病理要素[9]，更有学者提出风邪恋肺为PIC病机之关键[10]。笔者亦认为PIC中风寒恋肺型较多，其基本病机为残余风寒之邪留恋于肺系，邪正相持，而因其邪已弱，故表证不显，而以肺系之咳嗽、咳痰、咽痒等为主症，其病机同《伤寒论》中小发汗法之“微微发汗，驱邪而不伤正”的治法吻合，并认为小发汗法之代表方桂枝麻黄各半汤治疗风寒恋肺型PIC最为贴切。

PIC多是由于呼吸道各种病毒和（或）细菌不同程度地损伤气道黏膜，出现气道黏膜慢性炎症、鳞状上皮化、sIgA功能降低等情况，甚则引起气道高反应[11]。熊少威等[12]认为诱发PIC的主要有两大因素：一是感染引起的气道损伤导致咳嗽受体暴露；二是感染期间呼吸道分泌各种炎症介质持续刺激咳嗽受体，引起气道反应性增高。IL-8作为中性粒细胞向炎症部位移行的主要趋化因子，是常见的参与炎性反应的细胞因子，能放大炎症反应，参与调节机体炎症反应及免疫应答[13]。有研究显示[14]PIC患者IL-8可升高，而PCI好转后L-8水平则下降，并认为IL-8可作为判定PIC疗效指标。sIgA则是由呼吸道分泌的一种免疫球蛋白，具有局部抗感染的作用，其水平较低则机体容易出现反复的呼吸道感染[15]。有研究认为，sIgA有阻滞细菌粘附于黏膜表面并溶解细菌、病毒和毒素、增强抑菌效果以及免疫排除的功能[16]。王玉明等[17]认为slgA能控制炎症扩散，其免疫排除功能与其阻止微生物定居和入侵黏膜上皮细胞等作用有关。本研究结果显示，桂枝麻黄各半汤能明显改善风寒恋肺PIC患者的咳嗽、咳痰、咽痒症状，临床疗效满意，并且没有出现明显不良反应。进一步研究发现，它能降低诱导痰上清液IL-8水平，提示它能减弱局部的炎症反应及免疫应答。同时它又升高了气道黏膜的sIgA水平，表明它能增强患者气道黏膜的免疫力及病原菌的清除能力。王强等[18]通过对流感病毒感染小鼠的实验研究，发现桂枝麻黄各半汤对黏膜免疫屏障有干预作用，现代药理研究表明，桂枝麻黄各半汤有抗流感病毒、抗炎、平喘、免疫干预、抗过敏等作用[19]，而这些都与本研究结果想一致。

笔者认为，桂枝麻黄各半汤兼具扶正与驱邪之功能，通过小发汗达到驱邪而不伤正的功效。本研究中，扶正与提高局部免疫力相关，而驱邪则相当于抗炎、抗病毒等功能。所谓正气存内，邪不可干，免疫力提高，则机体抗炎、抗病毒能力相应提高，局部感染的机会、炎症反应亦随之减弱，两者之间存在着密切联系。综上所述，本方治疗风寒恋肺PIC疗效确切，其机制不仅与减轻气道炎症有关，更与其对气道黏膜的免疫干预作用密切相关。