伊布利特对冷冻球囊消融术后仍为持续性心房颤动患者的转复疗效

张浩 夏雨 方丕华 李晓枫 余淼 张澍

冷冻球囊导管消融已成为非瓣膜性心房颤动(简称房颤)的重要治疗措施，但在持续性房颤中，部分患者在完全肺静脉电位隔离后仍保持房颤节律。若对该类患者进行电复律，会带来电击的强烈不适。目前已有临床研究证实了在房颤射频导管消融时，伊布利特对此类房颤持续的患者复律成功率在70%左右，减少了电复律的使用。笔者通过回顾单中心收治的持续性房颤患者的临床数据，探讨伊布利特在冷冻球囊导管消融中的疗效及并发症。

1 资料与方法

1.1临床资料 连续入选2016年11月至2017年10月，在中国医学科学院阜外医院心律失常中心单病区收治的持续性非瓣膜性房颤患者(按指南定义，含长程持续性房颤)，入选标准：①符合房颤指南推荐的Ⅱa类导管消融指征的患者[1]；②行ARCTIC FRONT ADVANCE冷冻球囊(Medtronic)消融术，且消融过程中应用了伊布利特治疗。收集的临床资料包括年龄、性别、房颤类型、CHA2DS2-VASc积分、HAS-BLED积分、术前口服抗心律失常药物的种类等。

1.2肺静脉冷冻消融电隔离 患者冷冻消融过程详见既往的研究报道。利用直径为28 mm冷冻球囊(ARCTIC FRONT ADVANCE)和20 mm环形标测电极(Archieve)放置在肺静脉口部进行冷冻消融。每根肺静脉冷冻消融1～3次，每次最长180 s。消融左侧肺静脉时，设置右室备用起搏，而消融右侧肺静脉时，设置膈神经起搏。经股静脉或颈内静脉途径放置冠状静脉窦电极记录心房电位，在最后一次冷冻程序结束时，若仍为房颤节律，记录冠状静脉窦电极心房A波之间的A-A间期，取连续10个A-A间期的平均值。测量冷冻消融前和转复窦性心律后的体表心电图V2或V3导联上的QT间期，取连续6个心动周期的QT间期平均值，并依据Bazett公式校正QTc间期[2]。

1.3伊布利特的使用和复律方法 在所有肺静脉电位均成功隔离后，若为房颤节律，则给予伊布利特复律，方法为先将25%的硫酸镁注射液5 ml加入静脉输液壶中滴注，再将1 mg伊布利特配入20 ml生理盐水中，设定最长10 min内经静脉泵输注完毕。当在输注伊布利特的过程中，房颤终止转为窦性心律时，立即停止伊布利特输注；若输注完毕20 min后，仍持续房颤，则在经咪达唑仑镇静后，给予150 J或200 J双向同步电复律。

1.4术后随访 术后通过门诊动态心电图、心脏超声检查，或电话随访的方式，部分患者通过单导联远程心电监测仪(LIFE INFORMATION Inc.)，监测患者是否有终点事件的发生。

1.5观察终点事件 术中观察终点为开始输注伊布利特后记录的引起血流动力学改变的心律失常事件，如严重心动过缓、停搏、室性心动过速(简称室速)、心室颤动等，并记录QTc间期的改变。术后随访期观察终点为房颤复发和其它心血管事件。房颤复发定义为消融术3个月后任何时间出现持续时间≥30 s房颤、心房扑动或房性心动过速。

1.6统计分析方法 应用IBM SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差的形式表示，组间均数比较采用独立样本t检验，QTc间期的改变采用配对样本t检验，计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。以P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1临床特征 本研究入组33例持续性房颤患者，男性26例，女性7例，年龄(58.7±9.2)岁，发现房颤的病程(32.5±42.7)个月，CHA2DS2-VASc积分为(1.5±1.2)分，HAS-BLED积分为(0.5±0.9)分，左心房前后径(42.4±4.7)mm。术前口服抗心律失常药物的应用率分别为：12例(36.4%)服用胺碘酮，1例(3.0%)服用索他洛尔，1例(3.0%)服用普罗帕酮，21例(63.6%)服用β受体阻滞剂。所有患者均进行了冷冻球囊导管消融，达到了完全肺静脉电位隔离，在最后一次冷冻程序结束时，所有患者的房颤均未终止。

2.2复律情况 33例伊布利特静脉输注，输入剂量为(0.8±0.2)mg，最大输注剂量为1mg。16例在伊布利特输注完毕前转复为窦性心律，4例在输注完毕20 min内转为窦性心律；另有13例在输注完毕20 min后仍为房颤经电复律成功转为窦性心律。伊布利特直接转复成功率为60.6%(20/33)。最后一次冷冻程序结束时，房颤节律下AA间期为(241±28)ms。转复窦性心律后的QTc间期较输注伊布利特前明显延长[(455±81) ms vs (381±46) ms,P<0.001]。与伊布利特复律失败组相比，伊布利特转复成功组的患者房颤病程更短[(17.4±14.7)个月 vs (55.8±59.6)个月,P=0.04]，而冷冻程序结束时的AA间期长于复律失败组[(251±20) ms vs (221±36) ms,P=0.004]。

2.3并发症 4例出现血流动力学障碍(12.1%)，均发生于房颤终止转复窦性心律之时或之后。1例在转复窦性心律2 min内出现尖端扭转型室速并心室颤动(图1)，2例转复窦性心律后出现一过性窦性心动过缓，最慢45次/分，但未植入起搏器；另有1例持续窦性心动过缓(最低40次/分)，术中植入临时起搏器，并于术后1周植入永久性起搏器(图2)。其中3例转复窦性心律后的QTc间期发生了明显的延长，见表1所示。

转复窦性心律后QT间期显著延长至600 ms以上，伴R-on-T室性早搏，并诱发尖端扭转室速、心室颤动图1 患者使用伊布利转复房颤为窦性心律后发生尖端扭转性室速/心室颤动的心电图

图2 患者出现心动过缓持续起搏的心电图

2.4术后随访 所有患者术后均进行了1年的随访，1例发生心血管事件的终点，为术中心动过缓植入临时起搏器并于术后1周植入永久起搏器的患者，于术后7个月时发生心源性猝死而死亡。8例出现房颤复发，术后1年内75.8%的患者能维持窦性心律。无血栓栓塞、卒中事件的发生。

3 讨论

伊布利特对冷冻球囊消融术后持续房颤的患者转复窦性心律的成功率达60%，减少了电复律的使用，但会延长患者的QTc间期，导致室性心律失常或心动过缓并发症的发生。在Fire and Ice研究中，冷冻球囊导管消融对阵发性房颤治疗的有效性已得到证实[3-4]。而对持续性房颤的患者进行冷冻球囊消融，当肺静脉电位成功隔离但仍保持房颤节律时，该如何转复窦性心律，尚无经验总结，目前主要的证据和经验均来自于持续性房颤射频消融术中的相关研究[5-8]。因此，本研究通过回顾-前瞻性分析，探讨伊布利特在冷冻消融治疗持续性房颤中的疗效和安全性。

表1 输注伊布利特后的术中并发症

注： *该患者保留冠状静脉窦电极，行低位右房90次/分快速起搏以提升心率、缩短QT间期，该患者术后2 h逐渐降低起搏频率，未再发生室速或心室颤动，于24 h后拔除临时起搏电极

伊布利特是Ⅲ类抗心律失常药物，其药理学作用为阻滞心脏延迟整流钾电流的快速成分IKr，导致复极延迟，动作电位时程增加及不应期延长，主要作用为延长心房和心室肌、房室结、His-Purkinj纤维的不应期[9-10]，在房颤或心房扑动的药物转复治疗中有着较为广泛的应用。侯煜等[7]的研究表明，伊布利特对持续性房颤在射频消融治疗中转复窦性心律的成功率为72.5%，而Singh等[8]开展的一项较大样本量的前瞻性对照研究入组了200例射频导管逐级线性消融的患者，于肺静脉电位成功隔离后按1∶1分入两组，一组静脉给予伊布利特，另一组给予生理盐水安慰剂，给药后伊布利特组转复窦性心律的比例高于安慰剂组(75% vs 57%,P=0.007)。本研究中的转复率为60.6%，低于上述在射频消融相关研究中的成功率，造成上述差异的主要原因可能与射频消融导管的线性消融策略有关。

本研究方法中，在应用伊布利特前先给予硫酸镁静脉滴注是基于以下应用伊布利特进行房颤药物转复的研究证据：①硫酸镁可能预防伊布利特引起的QTc间期延长，国内张海燕等[11]的研究表明，伊布利特联合硫酸镁的患者，在用药后QTc延长程度明显小于单用伊布利特的患者，而△QTc为尖端扭转型室速发生的独立危险因素；②硫酸镁可能具有协同作用，提高伊布利特的转复成功率，Tercius等[12]开展的一项队列研究表明，相比于未使用硫酸镁的患者，伊布利特联合硫酸镁组患者的转复成功率高达78%(风险比1.78，95% 可信区间 1.02～3.09)。

在对影响伊布利特复律成功率的因素分析中，本研究提示房颤的病程和冷冻消融程序结束时A-A间期的长度对伊布利特转复窦性心律具有预测价值。房颤病程长，可能促进了心房肌的电重构，降低了消融术和药物的转复成功率[7]。既往的试验证实，在动物模型中，房颤的维持导致心房肌不应期的显著缩短[13]，而Yoshida等[14]在对药物转复房颤的观察中也表明，能被Ⅰc抗心律失常类药物转复的房颤患者，其体表心电图的f-f间期普遍长于转复失败者[(114±48) ms vs (68±26) ms,P=0.0002]本研究中，心腔内冠状静脉窦电极所记录的A-A间期可与体表记录的f-f间期类比，代表房颤在心房内多种微折返组合，A-A间期较长，表明心房不应期长、可激动间期增加，更易于药物转复。

伊布利特在延长心房、心室肌不应期的同时，也会增加复极时间，导致QT/QTc间期延长[15]，这也是其应用过程中需要重点监测的并发症之一。本研究中，有1例尖端扭转型室速出现，另有3例短暂或持续时间较长的导致血流动力学障碍的心动过缓事件发生，均出现于由房颤转复窦性心律之时或之后2 min内，且复律后的QTc间期均出现了显著的延长。因此，在输注伊布利特的过程中，必须设置有效的心室备用起搏和除颤设备，避免患者在转复窦性心律的过程中可能出现的血流动力学紊乱。

本研究中，术后1年75.8%的患者能维持窦性心律，与既往射频消融治疗持续性房颤的相关研究结果类似，国内Wang等[5]的研究也表明，在射频消融术中应用伊布利特转复窦性心律的持续性房颤患者，术后12个月75%的患者可维持窦性心律。

主要局限性：本研究样本量小，可能存在抽样误差，其结果不能代表整个应用伊布利特的持续性房颤人群。