从内脏敏感性角度探讨安肠汤治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效及其对血清5-羟色胺水平的影响研究

蔡林坤，黄适，彭卓嵛，黄雅兰，陶丽芬，蓝斯莹

本研究价值：

本研究采用先进的美国ManoScan360胃肠动力学检测仪检测直肠动力指标及内脏感觉指标，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定5-羟色胺（5-HT）水平及问卷评估等多种方法对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者进行临床治疗观察；结果显示，从内脏敏感性的角度，安肠汤能够从整体上改善IBS-D患者的症状严重程度及内脏高敏感性，其可能是通过降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高肛管静息压、初始感觉阈值、初始排便冲动阈值及最大耐受容量，调节患者的内脏高敏感性，从而缓解其腹痛、腹泻、腹胀等症状。

本研究局限性：

（1）本研究患者例数相对较少，且为单中心研究，今后还需大样本、多中心的研究进一步证实本研究的可靠性；（2）本研究疗程短，只对近期疗效进行了评估，今后将会对IBS-D患者的长期疗效进一步研究，以期取得更大的研究进展。

肠易激综合征（IBS）是消化系统的常见病和多发病，临床表现为反复腹痛，并伴排便习惯改变或排便异常。临床上根据排便特点和粪便性状将IBS分为腹泻型肠易激综合征（IBS-D）、便秘型IBS、混合型IBS和不定型IBS 4个亚型。近十几年来，随着社会压力的增大、生活节奏的加快及生活饮食习惯的改变，IBS就诊人数呈逐年增加趋势，且不同国家及地区IBS的患病率有所不同［1］。调查显示，世界范围内IBS的患病率约为13.5%，欧美国家患病率较高，且女性发病风险远高于男性，我国IBS的患病率约为5.7%［2-4］。IBS-D为IBS的一种常见亚型，约占IBS总数的23.4%［5］，其病程迁延反复而无特异性，缺乏可解释症状的生化检查异常和形态学改变，症状的出现或加重常与精神因素或应激状态有关，其病理生理学基础主要是内脏敏感性、胃肠动力及肠屏障功能异常，而造成这些变化的机制以及其之间是否相互影响，至今尚未完全阐明，多认为是多种因素和多种发病机制共同作用的结果［6-8］。目前对于IBS-D的治疗以去除诱因和对症治疗为主，包括解痉药、止泻药、肠道微生态制剂、抗抑郁药、心理和行为疗法等。但单纯应用西医治疗方案对于IBS-D患者的诊疗特别是内脏敏感性的治疗效果不够显著，且容易复发［1］，因此寻找一种更为有效的IBS-D治疗方法尤为重要。本课题组前期研究结果显示，安肠汤治疗肝郁脾虚型IBS-D的临床疗效优于痛泻要方和柴胡疏肝散［9］。研究表明，5-羟色胺（5-HT）不仅是胃肠道的重要信号分子，还是一种神经递质，而且人体中约95%的5-HT分布于肠道内，其可激活神经元从而导致内脏高敏感性的发生［10-12］。为此，本研究从内脏敏感性的角度探讨安肠汤对IBS-D的治疗效果及其对血清5-HT水平的影响，以期为IBS-D提供新的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2018年1月在广西中医药大学附属瑞康医院消化内科住院及门诊就诊的IBS-D患者80例。诊断标准：西医诊断标准参照罗马Ⅳ标准［3］，中医诊断及辨证标准参照《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》［13］中肝郁脾虚证的中医证候诊断标准。纳入标准：（1）符合IBS-D西医诊断标准；（2）符合IBS-D中医症候诊断标准；（3）年龄18～65岁；（4）基线肠易激综合征症状严重程度量表（IBS-SSS）得分＞75分；（5）本地常住居民（本地居住时间半年以上）。排除标准：（1）有严重的并发症如上消化道出血、食管静脉曲张、食管狭窄、裂孔疝、溃疡和肿瘤患者；（2）合并肠道器质性病变患者；（3）合并精神疾病，无法独立准确表达疾病情况者；（4）妊娠期或准备妊娠的妇女、哺乳期妇女；（5）同期接受其他方法治疗而影响本研究结果者；（6）因生活及工作环境不稳定等易造成失访者。本研究经广西中医药大学附属瑞康医院专家伦理委员会审核批准。入组患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及治疗方法 采用随机数字表法将患者分为对照组40例和观察组40例。对照组给予口服马来酸曲美布汀胶囊（山西振东安特生物制药有限公司生产，生产批号：H20040713），0.1 g/次，3次/d；观察组在对照组的基础上加口服安肠汤（广西中医药大学附属瑞康医院中药房提供，方药组成为：柴胡 30 g、川芎 12 g、枳壳 15 g、白术 12 g、陈皮 15 g、防风 15 g、香附 12 g、芍药 12 g、炙甘草6 g），1剂/d，加500 ml水煎煮至200 ml，于早、晚餐后温服。两组均治疗8周。

1.2.2 一般资料收集 记录患者的性别、年龄以及病程。

1.2.3 临床症状严重程度评估 分别于治疗开始前与治疗结束后，采用IBS-SSS［14-16］评估患者临床症状严重程度，包括腹痛的严重程度、腹痛的频率、腹胀的程度、排便满意度及对生活的干扰5个方面，每项满分均为100分，量表总分500分。得分越高表示患者临床症状越严重。临床症状严重程度评定标准：（1）正常：IBS-SSS得分≤75分；（2）轻度：IBS-SSS得分76～175分；（3）中度：IBS-SSS得分176～300分；（4）重度：IBS-SSS得分＞300分。

1.2.4 内脏敏感性评估 分别于治疗开始前与治疗结束后，采用内脏敏感指数量表（VSI）［17-18］评估患者内脏敏感性。VSI是一种用于评估IBS患者胃肠道特异性焦虑症状的有效测量方法，其共有15个条目，总分为0～75分。得分越高，表示患者内脏敏感性越高。

1.2.5 直肠动力、内脏感觉指标检测 分别于治疗开始前与治疗结束后，采用ManoScan360胃肠动力学检测仪（美国Given公司生产）检测患者直肠动力及内脏感觉，严格按照检测仪使用说明书进行操作。其中直肠动力指标包括肛管静息压（ARP）、肛管收缩压（ASP）、肛管最大收缩压（AMCP）、直肠静息压（RRP）、直肠排便压（IRP），内脏感觉指标包括初始感觉阈值、初始排便冲动阈值、最大耐受容量。

1.2.6 血清5-HT水平检测 分别于治疗开始前与治疗结束后，采集患者空腹静脉血4 ml，在室温静置30 min，然后 3 000 r/min 离心 10 min（离心半径 10 cm），提取上清液，将上清液过滤后置于-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定5-HT水平，严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组患者治疗前后IBS-SSS、VSI得分比较 治疗前两组患者IBS-SSS、VSI得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者IBS-SSS、VSI得分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、观察组患者治疗后IBS-SSS、VSI得分均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组患者治疗前后直肠动力、内脏感觉指标比较 治疗前两组患者ARP、ASP、AMCP、RRP、IRP、初始感觉阈值、初始排便冲动阈值、最大耐受容量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者ARP、初始感觉阈值、初始排便冲动阈值、最大耐受容量大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者ASP、AMCP、RRP、IRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组、观察组患者治疗后ARP、初始感觉阈值、初始排便冲动阈值、最大耐受容量均大于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 两组患者治疗前后血清5-HT水平比较 治疗前两组患者5-HT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清5-HT水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、观察组患者血清5-HT水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

3 讨论

IBS-D属于中医学“泄泻”“腹痛”范畴，其症状的反复性和间接发作性，严重影响患者生活质量。中医认为肝主疏泄，调畅气机，一旦肝气郁结，则气机不畅，情志失调；或饮食不节，肠道清浊不分，损伤脾胃，木郁土虚，气机升降失常，不通则痛，所以肝气是否条达通畅与IBS-D患者疼痛的发作有着密不可分的关系。研究发现，肝郁脾虚证为IBS-D患者的主要证型［19］。本研究据此采用疏肝理气、升阳运脾的方法治疗IBS-D。本研究采用的自拟方安肠汤是以柴胡为君，疏肝和胃，以白芍、白术、陈皮为臣，养血柔肝，缓急止痛，理气健脾调中；防风为“风药”，属风中之润剂，有升举脾阳、胜湿止痛之功效；枳壳破气除积，安肠和胃；川芎、香附二药入肝经，有疏肝止痛功效；甘草甘温，有缓急止痛之功，又有调和诸药之效；诸药合用，共奏疏肝理气、升阳运脾之功，使肝气得疏，清阳得展，则胃肠之浊阴自降，故腹痛、泄泻得愈。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

表2 两组患者治疗前后IBS-SSS、VSI得分比较（x±s，分）Table 2 Comparison of mean IBS-SSS and VSI scores between the two groups before and after treatment

内脏高敏感性被认为是IBS的核心发病机制［20］。其发生机制非常复杂，脑-肠轴的各个水平均可参与其中。直肠动力异常也是IBS病理生理机制的重要方面，因为高分辨率肛肠测压技术能够动态、直观地显示肛管解剖结构与功能异常之间的关系［21］。研究发现，高分辨率肛管直肠测压可以作为IBS-D患者直肠动力、内脏感觉指标检测的有效措施，基于其可以较为直观地显示IBS-D患者的直肠动力和内脏感觉［22］。据此本研究运用先进的ManoScan360胃肠动力学检测仪对D-IBS患者进行直肠动力、内脏感觉指标检测，从而可以为D-IBS患者的制定更加有效的个体化治疗方案。

关于血清5-HT水平与IBS-D患者内脏敏感性的相关性，有研究表明，IBS-D患者血清5-HT水平显著高于正常患者，初始感觉阈值、持续排便阈值及最大耐受容量明显低于正常患者，还发现IBS-D患者的直肠疼痛阈值降低，而血清5-HT水平显著升高，血清5-HT水平与IBS患者直肠疼痛阈值呈负相关［23］。研究发现，与健康者相比，IBS-D患者的血清5-HT水平明显升高；相关性分析也显示IBS-D组的直肠动力及内脏感觉与血清5-HT水平相关；表明色氨酸代谢通路与IBS-D患者内脏高敏感性有关［24］。

本研究结果显示，两组患者经过治疗后，在内脏感觉初始感觉阈值、初始排便冲动阈值，最大耐受容量方面，与治疗前相比，两组患者的初始感觉阈值、初始排便冲动阈值及最大耐受容量有所升高，且试验组初始感觉阈值、初始排便冲动阈值及最大耐受容量均高于对照组。两组患者经过治疗后，在血清5-HT方面，与治疗前相比，两组患者的血清5-HT水平有所下降，且试验组5-HT水平低于对照组。说明安肠汤可能是通过降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高IBS-D患者的初始感觉阈值、初始排便冲动阈值及最大耐受容量，从而改善IBS-D患者的腹痛等症状。

关于内脏敏感性与IBS-D患者症状的相关性，有研究表明IBS-D患者存在内脏高敏感性，而且跟患者的症状严重程度相关，提示其可能在IBS-D的病理生理学中发挥了重要作用［25］。但是，内脏高敏感性的发生机制目前仍不十分清楚，其可能与大脑对传入信号的整合处理异常有关，也可能与中枢或外周神经感觉增强有关，脑-肠轴上存在着多种作用机制导致内脏感觉异常［26］。目前有研究表明内脏高敏感性的机制可以通过神经可塑性学说加以解释说明［27-28］。

本研究结果显示，两组患者经过治疗后，在IBS-SSS和VSI得分方面，与治疗前相比，两组患者的IBS-SSS、VSI得分均有所下降，且试验组得分低于对照组。说明安肠汤可以从整体上改善IBS-D患者的症状严重程度及内脏敏感性。在ARP方面，与治疗前相比，两组患者的ARP均有所升高，且试验组ARP高于对照组，在ASP、AMCP、RRP及IRP方面，治疗前后试验组和对照组间均无差异。在正常排便机制中，当人体处在静息时，ARP明显高于RRP，从而形成一个压力屏障，这对于维持肛门自制起着十分重要的作用。而当排便时，直肠、肛管静息时的压力梯度发生逆转，RRP大于ARP。而IBS-D患者相对于正常健康个体，在静息时，其ARP与RRP的差值下降，因而容易出现大便次数增多的现象。说明安肠汤可能是通过升高IBS-D患者直肠动力指标中的ARP，使得ARP与RRP的差值相对增大，从而减轻IBS-D患者的腹泻等症状。

表4 两组患者治疗前后血清5-HT水平比较（x±s）Table 4 Comparison of mean 5-HT levels between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后直肠动力、内脏感觉指标比较（x±s）Table 3 Comparison of mean values of rectal motility and visceral sensation parameters between the two groups before and after treatment

综上所述，从内脏敏感性的角度，安肠汤能够从整体上改善IBS-D患者的症状严重程度及内脏高敏感性，其可能是通过降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高ARP、初始感觉阈值、初始排便冲动阈值及最大耐受容量，调节患者的内脏高敏感性，从而缓解其腹痛、腹泻、腹胀等症状。然而目前该机制尚未被完全明确，下一步将通过动物模型实验深入探讨其作用机制。

作者贡献：黄适、彭卓嵛进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，结果的分析与解释；蔡林坤、黄雅兰进行文献/资料收集与整理，统计学处理；蔡林坤撰写论文；蔡林坤、黄雅兰、陶丽芬、蓝斯莹进行论文的修订；黄适、彭卓嵛负责文章的质量控制、审校及监督管理。

本文无利益冲突。