围术期静脉滴注利多卡因对食管癌患者的肺保护作用研究

袁林芳，赵文静，刘月，吴汴梁，黄义洲

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，而我国是世界上食管癌高发地区，且外科手术是其主要及首选的治疗方式。食管癌术中常使用单肺通气扩大术野，而单肺通气可导致通气侧肺脏及萎陷侧肺脏出现不同机制、不同程度的肺损伤［1］。食管癌术后肺部并发症不仅增加患者的医疗费用，而且是患者非计划性再入院的最常见原因以及术后死亡的重要原因［2-4］。利多卡因是一种Na+通道阻滞剂，研究表明围术期静脉滴注利多卡因可产生超前镇痛和抗炎的作用［5］。GARUTTI等［6］、RANCAN等［7］发现利多卡因可通过减少促炎细胞因子和肺细胞的凋亡而预防单肺通气导致的肺损伤，并可显著降低miRNA调控的肺缺血再灌注损伤发生率。而利多卡因对食管癌根治术术后炎性因子、肺泡表面活性蛋白及肺部并发症的影响鲜有报道，故本研究旨在评估围术期静脉滴注利多卡因能否通过抗炎作用对食管癌患者产生肺保护作用，以期减轻肺损伤，减少术后肺部并发症的发生，改善患者预后。

本研究价值：

食管癌术后肺部并发症不仅增加患者的医疗费用，加重其身体、精神和经济负担，还严重影响患者的长期预后。本研究对食管癌患者围术期行利多卡因静脉滴注，发现利多卡因通过抑制炎性反应，减轻术后肺损伤，改善肺毛细血管通透性，具有一定的肺保护作用。本研究通过发掘“老药新用途”，为食管癌术后肺损伤的临床治疗提供新的思路和理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、随机双盲、安慰剂对照试验，经过徐州医科大学附属医院伦理委员会批准（伦理批件号：XYFY2017-KL049-02），且患者及家属均签署知情同意书。选择2017年11月—2018年6月在徐州医科大学附属医院行择期开放性食管癌根治术的成年患者60例为研究对象。纳入标准：（1）年龄≤70岁；（2）美国麻醉师协会（ASA）分级Ⅱ～Ⅲ级；（3）BMI为18～24 kg/m2。排除标准：（1）有利多卡因禁忌证〔对局部麻醉药物过敏；有阿-斯氏综合征、预激综合征、严重心脏传导阻滞（包括窦房、房室、心室内传导阻滞）〕；（2）有中、重度慢性阻塞性肺病（COPD）病史〔第1秒用力呼气末容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，FEV1占预计值百分比＜80%〕；（3）有严重肝肾功能不全〔丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过参考范围上限2倍，血肌酐（Cr）＞2 mg/dl〕；（4）有其他部位肿瘤史、放化疗史；（5）有既往胸腔内手术史；（6）近1周有全身或局部急性感染；（7）有糖尿病；（8）拒绝参加本试验。按照随机数字表法将患者分为利多卡因组（L组，30例）和对照组（C组，30例），并将分配结果储存在密封不透明的信封中。在术前1 h打开信封，确定患者的分组情况，由不参与该患者麻醉管理的麻醉医生用20 ml注射器抽取利多卡因或0.9%氯化钠溶液，在注射器上标明编号及给药速度，交给麻醉医生。所有参与患者围术期管理的医护人员和搜集患者试验数据的试验人员不知道患者的分组情况。

1.2 研究方法 患者入手术室后进行标准监测，包括5导联心电图、脉搏血氧饱和度、无创血压、有创桡动脉压监测，建立外周静脉通路。L组于麻醉诱导前5 min予2%利多卡因（批号：B1705232，山东华鲁制药有限公司）1.5 mg/kg负荷剂量，于5 min内缓慢静脉注射，然后以1.5 mg·kg-1·h-1的速度持续泵注至术后 1 h。C组以相同体积的0.9%氯化钠溶液静脉注射和持续泵注。所有患者采取相同的麻醉诱导方案。麻醉诱导用药为：咪达唑仑0.05 mg/kg，苯磺顺阿曲库铵0.3 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。麻醉维持用药为：丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼 0.3～0.4 μg·kg-1·min-1，苯磺顺阿曲库铵 0.1 mg·kg-1·h-1，维持熵指数为 40～60。双肺通气初始参数设为：潮气量（VT）8 ml/kg（标准体质量），呼气末正压（PEEP）5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），频率 12 次 /min，吸呼比（I∶E）=1∶2，吸入氧浓度（FiO2）为60%；单肺通气初始参数设为：VT 6 ml/kg（标准体质量），PEEP 5 cm H2O，频率 12次/min，I∶E=1∶2，FiO2为80%。术中为维持脉搏氧饱和度＞90%，可增加吸入氧浓度，根据呼气末二氧化碳（PETCO2）分压和血气分析结果调整呼吸频率，维持PETCO2为 40～50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。调整瑞芬太尼用量维持患者术中血流动力学平稳，使心率和平均动脉压上下波动幅度不超过基础值的20%，必要时可使用阿托品、麻黄碱、去氧肾上腺素等药物予以纠正。

术毕所有患者保留气管导管入ICU，进行食管癌根治术后的常规管理。拔除气管导管的标准：患者意识、肌力恢复，呼之能应，吞咽反射恢复，自主呼吸平稳，潮气量和每分通气量正常，面罩吸氧观察30 min，维持脉搏血氧饱和度（SpO2）＞90%。

若用药期间患者出现利多卡因相关不良反应，则停止滴注利多卡因或0.9%氯化钠溶液，并揭盲。利多卡因相关不良反应定义为：头晕、耳鸣、嗜睡、口周麻木、视觉障碍、心律失常（心电图示P-R间期延长或QRS波增宽，或其他类型心律失常）以及过敏。

剔除标准：（1）自愿退出，受试者可随时改变意愿退出研究项目；（2）研究过程中发生药物过敏反应；（3）手术时长＞5 h；（4）研究过程中发生其他不可预测的需要大抢救的事件。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集患者的一般资料，包括年龄、性别、BMI、吸烟情况（用吸烟指数表示，吸烟指数=每日吸烟支数×吸烟年数）、ASA分级、术前肺功能指标〔FEV1/FVC、每分钟最大通气量（MVV）〕、术前清蛋白、术中输液量、术中出液量、术中输血情况、单肺通气时间、手术时间、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE-Ⅱ）评分。

1.3.2 氧合指数（OI）、白介素（IL）-6、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、表面活性蛋白A（SP-A）分别于麻醉诱导前5 min（T0）、入ICU时（T1）、术后 12 h（T2）、术后 36 h（T3）采取动脉血样 8 ml，其中5 ml进行血气分析、IL-6检测和血常规检查，记录OI、IL-6、WBC、CRP，余3 ml血样置于促凝采血管，室温放置 30 min 后 3 000×g 离心 10 min，分离血清后于-80 ℃保存，用ELISA法检测血清SP-A（试剂盒由上海岚派生物科技有限公司提供）。

1.3.3 术后指标 记录ICU中呼吸机使用时间、ICU停留时间、胃肠道功能恢复时间（第1次排气、排便时间）、经口进食流质饮食时间、术后住院时间、利多卡因相关不良事件发生情况、术后肺部并发症（肺不张、肺部感染、呼吸衰竭、支气管痉挛、吸入性肺炎、胸腔积液、气胸、二次插管）［8］发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。所有定量数据进行正态性检验和方差齐性检验，正态分布计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验，两组间不同时间点指标比较采用双因素重复测量方差分析；非正态分布计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 C组中1例患者因术中发生大出血而被剔除研究，最终纳入分析的患者共59例。两组年龄、性别、BMI、吸烟指数、ASA分级、FEV1/FVC、MVV、术前清蛋白、术中输液量、术中出液量、术中输血情况、单肺通气时间、手术时间、APACHE-Ⅱ评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比较 干预方法与时间在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上存在交互作用（P＜0.05）；干预方法、时间在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上主效应显著（P＜0.05）。L组T1、T2、T3时OI高于C组，WBC、CRP、SP-A低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；L组T1时IL-6低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。C组、L组T1、T2、T3时OI低于本组T0时，IL-6、WBC、CRP高于本组T0时，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组T1、T2、T3时SP-A高于本组T0时，差异有统计学意义（P＜0.05）；L组T1、T2时SP-A高于本组T0时，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 2）。

2.3 两组术后指标比较 两组ICU中呼吸机使用时间、ICU停留时间、术后住院时间、肺不张发生率、肺部感染发生率、胸腔积液发生率、二次插管发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；L组第1次排气时间、第1次排便时间、经口进食流质饮食时间短于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组均无患者发生利多卡因相关不良事件、呼吸衰竭、支气管痉挛、吸入性肺炎、气胸（见表3）。

3 讨论

食管癌术中单肺通气时所致的肺损伤与肺部炎性因子的表达增加有关，这可能是使用单肺通气的胸部手术中炎性反应比腹腔手术更常见的主要原因之一［9］。此外，食管癌术后易发生肺部并发症的可能危险因素有：年龄、吸烟史、肥胖、糖尿病、术前肺功能、肿瘤分期、肿瘤部位、术前放化疗史、单肺通气时间以及术中出血量等［10-11］。术后肺部并发症与患者的预后密切相关，BABA等［12］对502例接受食管癌切除术的患者进行的一项回顾性研究表明，术后肺部并发症可能是接受食管癌手术患者预后较差的独立危险因素。目前食管癌术后肺部并发症并未得到满意控制。利多卡因作为局部麻醉药和Ib类抗心律失常药被临床熟知，有研究表明，利多卡因可通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α信号通路的产生，抑制嗜中性粒细胞的活化、黏附，改善内皮细胞通透性，减轻细胞因子引起的损伤［13］，且其可减少手术诱导的IL-6、IL-8以及CRP等促炎细胞因子的释放［14-15］。而关于利多卡因减轻急性肺损伤的研究目前主要集中在动物实验方面，其对食管癌手术患者是否能产生肺保护作用尚未可知。因此，本研究探讨静脉滴注利多卡因对食管癌患者术后炎性因子、SP-A及肺部并发症的影响，分析其对食管癌患者的肺保护作用。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of the baseline data between two groups

表2 两组OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比较（x±s）Table 2 Comparison of levels of OI，IL-6，WBC，CRP and SP-A between two groups

表3 两组术后指标比较Table 3 Comparison of levels of postoperative indices between two groups

SP-A主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成，分布于肺泡气液界面，可降低肺泡表面张力、增强支气管清除能力、清除病原体、调节免疫、参与肺的自我防御机制，是肺部重要的天然免疫防御分子［16］。当发生肺损伤时肺毛细血管通透性增加，SP-A通过损伤的血管渗入体循环，造成血清中SP-A增高，因此SP-A可用来评价肺部气血屏障的完整性以及急性肺损伤后Ⅱ型肺泡上皮细胞的早期功能［17］，故本研究选择患者血清SP-A作为判断肺部损伤的指标。

本研究结果显示，C组、L组T1、T2、T3时OI低于本组T0时，IL-6、WBC、CRP高于本组 T0时；C组T1、T2、T3时SP-A 高于本组T0时；L组 T1、T2时SP-A高于本组T0时；表明两组患者在经历了单肺通气以及手术创伤之后均存在炎性反应，并发生了一定程度的肺损伤，导致肺血管通透性增加，造成肺水肿的同时，SP-A渗入血管，导致机体氧合下降。L组T1、T2、T3时WBC、CRP低于C组，L组T1时IL-6低于C组，表明利多卡因可能抑制了术后促炎因子IL-6的上调，从而降低WBC、CRP，减轻患者的炎性反应。基于既往研究，这可能与利多卡因通过减少多形核细胞的活动性和黏附性来抑制其向发炎区域迁移，从而降低炎性因子和氧自由基的表达有关［18］。GARUTTI等［6］发现单肺通气可引起肺损伤，使支气管肺泡灌洗液、血浆和肺组织中的TNF-α、IL-1β、核因子（NF）-κB、单核细胞趋化蛋白-1以及细胞凋亡标志物增加，而使用利多卡因后可观察到上述炎性因子以及细胞凋亡标志物均较对照组降低，提示利多卡因有助于预防单肺通气期间的肺损伤。此外，VAN DER WAL等［19］的研究还证明，利多卡因可增加机械通气小鼠血中抗炎因子IL-10水平，减轻机械通气导致的炎性反应。

本研究结果显示，L组T1、T2、T3时OI高于C组，SP-A低于C组，表明L组中渗入血管的SP-A少于C组，结合RANCAN等［20］的研究，其机制可能为利多卡因通过降低炎性反应导致的内皮细胞损伤，减少黏附分子以及脱落酶的表达，保护糖萼结构（血管内皮表面的动态大分子层，参与液体的稳态和调节，其完整性的降解可能是肺缺血再灌注损伤后水肿形成的主要递质［21］），从而减轻肺水肿，改善单肺通气后的肺部气血屏障完整性，减少SP-A渗漏入血管，发挥肺保护作用，从而改善氧合。此外，戴长宗等［22］发现，利多卡因可通过激活环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号转导通路上调大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的SP-A表达，从而发挥肺保护作用。

本研究结果显示，两组ICU中呼吸机使用时间无差异，表明静脉滴注利多卡因并不会延长患者的苏醒时间以及呼吸机使用时间而增加相应不良反应的发生风险。近些年，已有多项临床研究表明，围术期静脉滴注利多卡因可以减轻术后早期疼痛，减少恶心、呕吐及阿片类药物的应用，并缩短肠麻痹时间以及住院时间，改善患者预后［23-24］。本研究结果显示，L组第1次排气时间、第1次排便时间、经口进食流质饮食时间短于C组，表明利多卡因可促进肠道功能恢复。

目前关于围术期滴注利多卡因的剂量尚无统一的标准。KOPPERT等［25］的研究结果表明，在气管插管后静脉注射利多卡因 1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1泵注至术后1 h，可显著降低术后疼痛发生率。本研究于麻醉诱导前静脉注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以1.5 mg·kg-1·h-1持续泵注至术后1 h，该剂量通过了徐州医科大学临床试验伦理委员会超说明书用药审批，且在试验过程中无一例患者发生利多卡因相关不良事件，因此该剂量的利多卡因可安全用于普通患者。但本研究没有选择利多卡因的不同剂量梯度进一步分析。此外，因为肺部并发症是非计划性再入院的主要原因，因此有一部分患者的肺部并发症发生在出院后，而本研究只记录了患者在住院期间的肺部并发症发生情况。故在本研究中虽然L组术后早期OI较C组高，但两组术后肺部并发症发生率无差异，可能与本研究样本量较小以及随访时间较短有关。

综上所述，在麻醉诱导前静脉注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1持续泵注至术后 1 h，可降低食管癌患者术后的IL-6、WBC、CRP、SP-A，减弱肺部炎性反应，减轻肺损伤，提高患者OI，有一定的肺保护作用。后续研究可进一步寻找利多卡因肺保护作用的最佳剂量，并关注其对食管癌患者长期预后的影响。

作者贡献：袁林芳进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；赵文静、刘月、吴汴梁、黄义洲进行论文、英文的修订；赵文静负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。