体部立体定向放疗治疗周围型非小细胞肺癌的疗效观察

周诚忠，夏炎春，夏海波，闻振宇，李定旺

(中国人民解放军联勤保障部队第906医院放疗中心，浙江 宁波 315040)

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的健康，其中大约85%为非小细胞肺癌，在我国肺癌的病死率居所有恶性肿瘤的第1位[1-2]。放疗与手术、化疗是治疗肺癌的最有效治疗手段之一，使得一部分由于存在无法耐受手术的基础疾病或高龄拒绝手术治疗的非小细胞肺癌患者有得到根治的可能。对于晚期病例，放疗能够改善患者的生活质量，起到满意的姑息治疗效果。近年来随着放疗技术的突飞猛进，立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)、调强放疗、图像引导放疗等精准放疗已广泛应用于肺癌的治疗，SBRT是利用立体定向装置和计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等影像设备，针对肿瘤治疗靶区实施高剂量低分割摧毁式的精准放疗，靶区剂量集中，靶区外剂量跌落迅速使周围正常组织损伤更小，克服了以往因照射剂量受正常组织剂量的限制导致局部控制率低和放射不良反应大的缺点。本研究收集并分析了41例接受SBRT治疗的周围型非小细胞肺癌患者的近期疗效和不良反应，评价SBRT治疗非小细胞肺癌的安全性和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2011年1月至2016年2月我科收治的拒绝手术或因基础疾病不能耐受手术的41例经病理学或细胞学确诊的周围型非小细胞肺癌患者，其中男25例，女性16例，年龄37～83岁，中位年龄53岁。病理类型：鳞癌19例，腺癌22例。肿瘤直径1～5 cm 24例，直径>5 cm 17例。按国际抗癌联盟推荐的TNM分期标准评定分期[3]，Ⅰa期7例，Ⅰb期8例，Ⅱa期10例，Ⅱb期10例，Ⅲa期6例。分期检查包括胸部、上腹部增强CT、脑MRI、腹部超声、全身骨发射型CT，必要时行全身正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(PET-CT)，并且KPS评分>60分或体力ECOG评分=0～1分，无严重并发症及放疗史。本研究所有患者均经多学科联合会诊推荐给予SBRT，并签署知情同意书，获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法患者仰卧于碳纤维定位床上，双手抱肘上举置于头顶，体位采用真空负压袋固定装置，三维激光灯确定参考点坐标并标记于皮肤，标记点应尽量靠近病灶。先模拟机透视模式下观察肿瘤的运动轨迹，后自由呼吸状态下，螺旋增强CT以层间距3 mm连续扫描，扫描范围从胸廓入口至肺底，包括全肺和病灶上下10～15 cm范围，扫描完成后将数据传输至Philips Pinnacle 9治疗计划系统工作站。

1.3 SBRT计划制定与实施由1名具有7 a以上放疗经验的高年资医师进行靶区和重要器官勾画、三维重建后，交有3 a以上工作经验的物理师设野并制定放疗计划。参考放疗前胸部CT或PET-CT结果，根据ICRU50号及62号报告的定义要求，治疗计划系统中以肺窗影像学标准可见肿瘤病灶为大体肿瘤区(GTV)，GTV外扩5 mm形成临床靶区(CTV)，根据透视下肿瘤随呼吸移动范围、摆位误差及相邻病灶的剂量关系共同确定计划靶体积(PTV)，一般由CTV外放3～5 mm形成PTV。在Pinnacle9放疗计划系统进行靶区勾画，采用直线加速器6 MV-X线6～12个野共面等中心照射，治疗计划PTV 45～60 Gy，分割5～10次，生物等效剂量(biological equivalent dose，BED)为70.5～120.0 Gy，每天1次，每周照射5次。用治疗计划系统的剂量体积直方图和等剂量线图对所有计划进行全面评估，要求处方剂量满足95%以上PTV，90%等剂量线完全覆盖靶区。所有计划的大血管、大气管、肋骨、脊髓、胸壁等危及器官的剂量限制参考美国肿瘤放疗协作组(RTOG)0236号协议[4]。

1.4 计划验证与执行治疗计划传入X线模拟机控制系统中对患者进行复位，透视下观察照射野范围是否符合治疗计划要求，否则重新定位及制定计划。若计划满意，然后再在模拟CT上进行校位，测量肿瘤中心至前后左右体表距离是否跟治疗计划系统符合。复位和校位都满意的情况下再到加速器上进行验证，分别于0度和90度行电子射野影像装置验证，完全符合临床要求且图象配对误差不超过1 mm时进行放疗，每次治疗前均按以上要求进行严格复位及位置验证。

1.5 随访及评价标准治疗期间密切观察患者肺、食管等早期放射反应，每周复查血常规。放疗结束后每1～3个月随访1次，分别进行增强CT或PET-CT扫描评估近期疗效，2 a后每6个月复查，随访至2017年1月20日，随访时间9～36个月(中位随访时间18个月)，随访率100%。近期疗效采用实体瘤近期疗效评价标准RECIST 1.1，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。根据RTOG的急性放射性损伤分级标准[4]，急性放射性损伤是指治疗开始至治疗3个月内出现的放射反应，分0～Ⅳ级。

1.6 统计学处理采用SPSS 19.0进行数据处理，计数资料以百分数表示，比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效41例患者均按计划完成放疗。放疗结束1～3个月后复查胸部增强CT评价肿瘤情况，全组41例患者中，CR占36.6%(15//41)，PR占51.2%(21/41)，SD占9.8%(4/41)、PD占2.4%(1/41)，总有效率为87.8%。

2.2 不良反应放疗期间的急性不良反应主要表现为骨髓抑制反应、放射性食管炎及放射性肺炎。近半数患者治疗1周后表现出乏力、食欲下降等，不需要特殊药物处理，放疗结束后逐渐缓解。12例出现Ⅰ、Ⅱ级急性放射性肺炎，11例出现Ⅰ、Ⅱ级急性放射性食管炎，经糖皮质激素对症处理后好转，未发生严重的急性放射性不良反应。

2.3 近期疗效影响因素肿瘤大小和BED是影响近期疗效的重要因素(P均<0.05)，肿瘤直径<5 cm的患者和BED≥100 Gy的患者有效率明显提高(P<0.05)。见表1。

表1 近期疗效的影响因素分析

2.4 远期疗效全组41例患者的1、2 a局部控制率分别为97.6%、90.2%，1、2 a总生存率分别为93.1%和87.3%。。2例患者死于肿瘤远处转移，没有出现治疗相关死亡。

3 讨论

目前，肺癌是国内发病率和致死率最高的恶性肿瘤，手术仍是早期肺癌的标准治疗方式，然而大多肺癌患者因一般状况、年龄、心肺功能、基础疾病等手术高危因素无法耐受手术，针对这部分肺癌患者，放疗则成为重要的局部治疗手段[5]。传统常规放疗分割模式的放疗单次剂量小、生物学效应相应低、治疗时间长，正常肺组织照射体积及受照剂量均较大，导致局部肿瘤未控和复发、转移，治疗比低。SBRT是采用外照射技术，实现精确定位、精确计划、精确治疗，分一到数次，将放疗的高剂量精度投照到颅外体部肿瘤病灶上，与常规的外照射相比具有靶区小、单次剂量高、住院治疗时间短的优势，靶区与周边正常组织之间剂量变化梯度大，射线从三维空间分布汇聚于靶区等特点。目前建议剂量分割模式的选择主要是根据LQ模型放射生物学线性二次方程进行BED换算(，总原则推荐BED≥100 Gy。若BED分割剂量50 Gy/5次，则BED为100 Gy，目前常规分割照射总剂量50 Gy/25次，而其BED仅为60 Gy，故有效避免了长疗程中肿瘤细胞的加速再增殖，符合放射生物学的原理，另外高剂量放疗能激活人体的免疫功能，激活T细胞导致其大量增殖，起到杀灭肿瘤细胞的作用，临床结果也证实了大分割放疗优于常规放疗。Chang等[6]对于早期可以手术的非小细胞肺癌进行SBRT与手术切除疗效的比较，初步结果显示，对于可手术的Ⅰ期非小细胞肺癌，SBRT疗效优于手术，并发症和不良反应少于手术，SBRT可能是手术外的另一选择，该研究中SBRT组的1、2 a生存率分别为100%和95%。Hayashi等[7]在2014年报道了采用SBRT治疗Ⅰ期非小细胞肺癌患者81例的临床结果，1、2、3 a肿瘤局部控制率和总生存率分别为97.4%、95.9%、91.8%和95.1%、82.9%、69.4%。本研究41例患者均按计划完成放疗，结果显示：全组41例患者中，CR占36.6%(15//41)，PR占51.2%(21/41)，SD占9.8%(4/41)、PD占2.4%(1/41)，总有效率为87.8%。肿瘤大小和BED是影响近期疗效的重要因素(P均<0.05)，1、2 a局部控制率分别为97.6%、90.2%，1、2 a总生存率分别为93.1%和87.3%。总体上，患者生活质量改善，近期疗效显著，疗效与之前研究报道结果类似。

本研究在分析SBRT治疗非小细胞肺癌的疗效观察因素中，我们比较了肿瘤大小、BED、病理类型、性别和年龄对近期疗效的影响，统计学分析结果显示肿瘤大小和BED是影响近期疗效的主要因素，肿瘤直径<5 cm的患者和BED≥100 Gy的患者治疗效果明显提高，基于肿瘤大小、位置、病理类型的最佳治疗剂量与分次仍无统一标准，也没有证实最大的放射剂量，作者认为并不是放疗剂量越大越好，过高剂量会导致严重的不良反应，但目前放疗界公认将BED控制在100～150 Gy为最佳。放射性肺炎是肺癌放疗剂量限制性不良反应，与放射剂量、体积相关。减小照射体积可以明显降低放射性肺炎发生率。本研究结果显示，急性放射性肺炎的发生率较低且程度较轻，这是因为SBRT治疗中PTV明显减小，靶区适形度高，靶区外剂量跌落迅速，受到较高照射剂量照射的正常组织如V5、V20、V30降低，从而可能使放射性肺炎的发生率减少。

综上所述，SBRT治疗周围型非小细胞肺癌是一种安全、无创、患者耐受性高的有效治疗手段，其治疗时间短，放疗不良反应轻微，特别适用于合并基础疾病、老年、肺功能不佳的患者，将来有可能替代手术成为手术禁忌非小细胞肺癌患者的标准治疗。对于无禁忌证的肺部小体积肿瘤，SBRT是临床发展的一个方向，但SBRT治疗肺部肿瘤的最佳适应证、最佳时间剂量分割模式、远期疗效及放疗晚期不良反应等尚需要大样本临床随机对照试验进一步研究。