中国耐多药结核病发病危险因素的Meta分析

许金红 杨松 张立新 钟颖 邱倩

结核病(tuberculosis，TB)，特别是耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是一种严重危害人类健康的慢性呼吸道传染病[1]。2018年世界卫生组织报告指出，中国的TB和MDR-TB的患者例数仅次于印度，居世界第二[1]。由于MDR-TB患者需要长时间使用二线抗结核药物治疗，造成抗结核药物不良反应的发生率较高和医疗资源的大量消耗，给医务人员带来了艰巨的任务和挑战。目前，国内外大量关于MDR-TB危险因素的研究大致以个体因素、社会行为因素、临床治疗、患者管理等几方面进行研究，包括：性别、年龄、婚姻状况、种族、户籍类型、职业、文化程度、吸烟史、饮酒史、居住地、家庭经济状况、监禁史、与结核病患者接触史、抗结核药物治疗史、治疗的依从性、肺部是否有空洞、是否规律服药、结核病治疗机构等，但是各研究间结果不一，各相关因素是否为MDR-TB的危险因素仍然存在很大的争议。

本研究纳入了2005—2019年关于中国发生MDR-TB的主要危险因素的大量病例对照研究论文并进行Meta分析，为我国提供有效预防MDR-TB的措施，达到病因预防(一级预防)的目的。

资料和方法

一、检索策略

所有包含MDR-TB和危险因素的中文和英文文献均被检索，计算机检索英文数据库PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和中文数据库中国知网(CNKI)、万方、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)与维普，时间限定为2005年1月 1日至2019年5月31日，以“耐多药结核病、耐多药肺结核、结核病耐多药、结核病耐药、耐药结核病、耐药肺结核、肺结核耐多药、肺结核耐药、危险因素、相关因素、影响因素”为中文主题词和关键词，以“Tuberculosis,Multidrug-Resistant；Risk Factors”为英文主题词，“Multidrug-Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Multidrug Resistant；Tuberculosis,MDR；MDR Tuberculosis；Tuberculosis,Multi-Drug Resistant；Multi-Drug Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Multi Drug Resistant；Tuberculosis,Drug-Resistant；Drug-Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Drug Resistant；Relative Risk；Relative Risks；Risk,relative；Risks,Relative”为英文自由词。

二、文献纳入与排除标准

1.纳入标准：(1)病例组为经临床、影像学及实验室检查[细菌培养及药物敏感性试验(简称“药物试验”)]确诊为MDR-TB，对照组为排除MDR-TB的其他结核病患者，研究人群为中国患者。(2)研究设计是病例对照研究。(3)研究中提供比值比(odds ratio，OR)以及95%置信区间(confidence interval，CI)或者原始数据，各研究要求独立。(4)包括病例报告、信件、综述类论文。(5)若同一研究小组发表2篇以上相关论文，只选取最近的包含大样本的研究论文。

2.排除标准：(1)非人类研究和不能计算OR和95%CI值的研究论文。(2)特殊人群，如并发糖尿病、HIV阳性或艾滋病、器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者等相关的论文。

三、文献质量评价和资料提取

根据系统评价和荟萃分析优先报告的条目(systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)声明进行Meta分析，使用纽卡斯尔-渥太华质量评价表(newcastle-ottawa quality assessment scale，NOS)单独进行文献质量评价，其中，低质量论文排除出最终Meta分析中。采用Excel 2010记录原始论文基本信息和数据提取表格，论文基本信息包括第一作者、文献发表年份、研究所在的国家、样本人数(病例组和对照组)、暴露因素等一般情况，以及PRISMA量表的各条目内容；数据提取表格包括相关指标OR和95%CI值等数据。在数据提取和质量评价之前，先对各评价量表的使用进行培训与评价，并讨论数据提取和评价过程中可能遇到的问题，对评价内容取得一致性认可后再进行数据提取。评价过程由2位研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方决定达成一致。

四、统计学处理

使用Stata 12.0软件对研究结果进行统计分析。采用固定或随机效应模型合并OR和95%CI值评估变量和MDR-TB之间的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验和I2检验进行异质性检验，评价有无异质性及异质性的大小。以0%≤I2<25%为无异质性，25%≤I2<50%为轻度异质性，50%≤I2<75%为中度异质性，I2≥75%为重度异质性，I2≥50%为具有明显异质性。以漏斗图是否对称判断有无发表偏倚，并进行Egger线性回归检验，P<0.1提示有偏倚，反之则无。

结 果

一、检索论文基本情况

共检索到2249篇论文，剔除不同数据库收录的重复论文1253篇后，得到论文996篇，阅读每篇论文的标题和摘要了解每篇论文的研究内容后剔除不符合纳入标准的论文后，剩余论文358篇，经阅读全文并对论文进行NOS评分，剔除303篇论文[包括63篇综述，58篇无足够数据，45篇无对照组，39篇研究团队重复发表(指同一研究团队发表的重复论文)，98篇低质量论文]，最终纳入论文55篇，其中包括31篇中文论文和24篇英文论文，包含9860例MDR-TB患者和61 781例非MDR-TB患者。文献检索流程图参考2009年国际上提出的系统综述和PRISMA的4阶段流程图(图1)，纳入文献的基本信息和NOS评分见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献的基本信息和NOS评分

续表1

二、异质性分析

按照统计和计量的数据要求，将因变量和自变量的各类信息进行编码并赋值，对自变量分别进行异质性分析。结果表明，家庭收入、肺部空洞和与结核病患者接触史的I2<50%，使用固定效应模型评价其效应。而性别、户籍类型、药物不良反应、患者分类、既往抗结核药物治疗史、抗结核药物治疗次数、吸烟和中断治疗因素异质性分析提示：I2均>50%，P值<0.01，这表明这些研究存在异质性，使用随机效应模型合并这些效应。关于性别因素，若剔除Wang等[38]的论文，I2将降低到44.8%，故该论文被认为是异质性来源；关于户籍因素，若剔除陆伟等[41]的论文，I2将降低到51.2%；若剔除邵燕等[40]的论文，I2将进一步降低到45.3%。因此，上述两篇论文被认为是异质性来源。关于患者分类因素，若剔除Chen等[35]的论文，I2将降低到43.8%，故该论文被认为是异质性来源。对于既往抗结核药物治疗史因素，若剔除陆兰英等[56]的论文，I2将降低到45.9%，故该论文被认为是异质性来源。对于与结核病患者接触史，若剔除朱建福等[54]的论文，I2将降低到39.7%，故该论文被认为是异质性来源。关于肺部空洞因素,若剔除Shen等[52]的论文，I2将降低到12.6%，故该论文被认为是异质性来源。关于吸烟因素，随机效应模型被用来评价该效应。

三、累积效应评价

Meta分析结果提示，患者分类为复治患者OR=6.28，95%CI=4.72～8.36(图2)；户籍类型为外省户籍人口OR=1.92，95%CI=1.48～2.51(图3)；既往抗结核药物治疗史OR=5.73，95%CI=4.56～7.20(图4)；抗结核药物治疗次数≥2次OR=4.41，95%CI=3.35～5.80(图5)；肺部空洞OR=1.56，95%CI=1.25～1.93(图6)；药物不良反应OR=4.89，95%CI=2.48～9.62(图7)；中断治疗OR=3.59，95%CI=2.02～6.38(图8)；家庭收入低下OR=2.12，95%CI=1.72～2.63(图9)；吸烟OR=1.59，95%CI=1.12～2.25(图10)。患者分类为复治患者、户籍类型为外省户籍人口、既往抗结核药物治疗史、抗结核药物治次数≥2次、肺部空洞、不良反应、中断治疗、家庭收入低下和吸烟的OR值均>1，差异均有统计学意义(Z值分别为12.61、4.83、15.00、10.58、4.00、4.59、4.36、6.92和2.61，P值均<0.05)，认为上述因素是中国人群患MDR-TB的危险因素。而性别OR=1.01，95%CI=0.91～1.13，与结核病患者接触史OR=1.26，95%CI=0.92～1.73，差异均无统计学意义(Z值分别为0.25和1.44，P值均>0.05)，故性别和结核病接触史均不是MDR-TB发病的危险因素。

图2 患者分类与MDR-TB关系的Meta分析

图3 户籍类型与MDR-TB关系的Meta分析

图4 既往抗结核药物治疗史与MDR-TB关系的Meta分析

图5 抗结核药物治疗次数与MDR-TB关系的Meta分析

图6 肺部空洞与MDR-TB关系的Meta分析

图7 不良反应与MDR-TB关系的Meta分析

图8 中断治疗与MDR-TB关系的Meta分析

图9 家庭收入与MDR-TB关系的Meta分析

图10 吸烟因素与MDR-TB关系的Meta分析

四、发表偏倚

漏斗图结果显示，家庭收入和户籍类型存在不对称(图11，12)；Egger线性回归检验结果表明这两个因素的P值分别为0.000和0.002，故家庭收入和户籍类型可能存在发表偏倚。

横坐标代表效应量(OR值)的对数(logOR)，纵坐标代表效应量(OR值)的对数的标准误(Standard error of logOR)，图中黑点代表单个研究图11 户籍类型漏斗图

图12 家庭收入漏斗图

讨 论

关于MDR-TB的发病危险因素的研究并不少见，但各研究间的样本量大小差异、研究地域不同、研究因素分散以及研究结果不一致，因此，本研究对各研究进行Meta分析，分析了近10余年MDR-TB危险因素相关的病例对照研究论文，从研究结果可以看出，吸烟、外地人口、家庭收入低下、复治患者、既往有抗结核治疗史、抗结核治疗次数≥2次、药物不良反应、中断治疗、肺部空洞等因素与MDR-TB的发病密切相关。

Meta分析结果提示外地户籍人口发生MDR-TB的危险性高于本地户籍人口。外地户籍人口又称为流动人口，流动性大、大多数居住环境较差，易导致MDR-TB。不同的研究有不同的结果，纳入的研究中一些研究认为户籍类型与MDR-TB无关，另一些研究认为户籍类型是MDR-TB发病的危险因素。另外，本次研究解决了不同研究间的差异并提供了新的依据。本研究结果与马来西亚半岛的研究一致[57]。发表偏倚评估中，户籍类型的漏斗图左下角缺失，表示研究的实心点两侧不对称，Egger 检验的P值为0.002，提示发表偏倚，可能是小样本造成的结果。家庭收入低下也是MDR-TB的危险因素之一，与Tan等[6]研究结果一致。家庭经济情况差、患者家庭无法承受治疗费用，致使患者不能完成抗结核疗程，造成中断治疗，易发生MDR-TB。家庭经济收入低，致使生活质量差、营养低、免疫力差，易导致MDR-TB。有关家庭收入的研究存有明显不对称，Egger 检验的P值为0.000，表明研究存在发表偏倚。而与家庭收入相关的论文仅10篇，这可能是造成发表偏倚的原因。

同时结果显示，抗结核药物治疗史与MDR-TB发病的关联性比较强(OR=5.73；95%CI=4.56～7.20)，既往抗结核药物治疗史是MDR-TB主要的危险因素，Rumende等[58]研究结果与本次Meta分析结果一致。既往接受抗结核药物治疗包括不规则治疗等人为因素，有研究显示不规则治疗为MDR-TB的危险因素，说明产生MDR-TB的一部分原因是由人为造成的。患者的分类和既往抗结核药物治疗史与MDR-TB的发病明显有关，复治患者发生MDR-TB的概率远远大于初治患者(约6.28倍)，因此，应加强标准化抗结核药物治疗，严密监控结核病患者的用药情况和治疗过程。抗结核药物治疗次数与MDR-TB的发生有关，既往抗结核药物治疗次数≥2次发生MDR-TB的危险性是既往抗结核药物治疗次数<2次的4.41倍。说明反复药物治疗容易导致MDR-TB的发生，因此，复治患者在接受抗结核药物治疗时，应首先进行药敏试验，根据药敏试验结果选择相应的药物进行治疗。

国外研究表明，有肺部空洞较无肺部空洞患者发生MDR-TB的概率高[59]，与本研究结果一致。未及时治疗的肺结核干酪样坏死容易形成空洞，治疗不当导致空洞长期不愈，空洞壁增厚，病灶出现纤维化从而发展为慢性纤维空洞型肺结核，口服及静脉给药途径难以使空洞内达到有效血药浓度，并易产生抗药性。因此针对结核病应实施三级预防，预防空洞性肺结核的发生，早发现早治疗，对病灶实施介入治疗[60]。本次研究对性别进行了Meta分析，发现性别因素是所有MDR-TB发病危险因素中存在矛盾最大的一个因素。一些研究指出，我国MDR-TB的发病和性别有关，女性为MDR-TB的危险因素[36，45]。但是，本研究分析结果提示性别与MDR-TB的发生并无显著关联，故不能够证明我国女性发生MDR-TB的危险性高于男性。

发生药物不良反应的TB患者发展为MDR-TB的危险性增加了4.89倍，发生药物不良反应后可造成患者不规律抗结核药物治疗或治疗中断，治疗中断使TB患者发展为MDR-TB的危险性增加了3.59倍，这与国内外多个研究结果一致[58，61]。本次研究提示结核病患者接触史和MDR-TB无关，纳入的研究中除了吴兰香[48]的研究外，其余研究均提示结核病患者接触史不是MDR-TB的一个危险因素，密切接触可提高结核感染的风险，但不能显著提高罹患MDR-TB的风险。关于吸烟因素分析的异质性为70.7%，但未发现其异质性的来源。多个研究论文提示吸烟史是MDR-TB比较明确的危险因素[14,17,21]，但2018年发表的纳入全球多个地区关于MDR-TB危险因素分析的论文结果提示吸烟和MDR-TB无关[61]。

此外，纳入的研究论文显示MDR-TB的发病与年龄、BMI、进行抗结核治疗的机构类型、监狱服刑史等有关系，由于论文的数量或各论文对数据的定义不一致，因此未对定义不一致的因素进行Meta分析；而对其余定义统一的因素(如监狱服刑史等)在进行Meta分析时，发现这些因素存在着严重的异质性，因此放弃这些因素的分析。

本次研究存在着一些不足，比如：纳入的研究论文中前瞻性随机对照研究较少，导致结果有发表偏倚的潜在风险。有些因素，如性别、吸烟、户籍类型、患者分类、既往抗结核药物治疗史和与结核病患者接触史的分析中均存在明显的异质性(I2值均>50%，P值均<0.01)，异质性来源可能和患者定义的差异、研究设计和患者的人口统计学特征有关。因此，需要做深度研究及进行大规模的前瞻性随机对照研究，以进一步验证本研究结果。