血清胶原生物标志物对急性心肌梗死病人PCI术后不良心血管事件的预测价值

朱自强，王 磊，于 丽

冠心病是全球发病率和病死率最高的心血管疾病，其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的病死率最高。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)作为AMI最常用的有效治疗方法，虽然能够降低AMI病人的死亡率，但难以避免心肌梗死病人并发心力衰竭、心律失常等不良心血管疾病的风险[1]。心室重塑在AMI后心力衰竭等心血管事件的发生发展中起关键作用，是AMI后心室功能和长期预后的主要决定因素，也是AMI发病率和死亡率的有效预测因子[2]。心肌胶原作为预测心肌梗死后心室重塑的有效因子，其血清浓度与AMI后的左心室功能不良密切相关[3]。研究发现，PCI治疗后心肌胶原代谢能够有效预测病人心肌梗死愈合和左心室功能及容积变化等情况[4]。Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原是心肌细胞外基质的主要纤维成分，参与AMI后的心肌梗死愈合过程。这两种类型的胶原蛋白在成纤维细胞中被合成为由氨基和羧基末端前肽延伸的前胶原。Ⅰ型前胶原蛋白羧基末端前肽(carboxy-terminal peptide of type Ⅰ procollagen，PⅠCP)和Ⅲ型前胶原氨基末端前肽(aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)在原胶原转化为胶原的过程中发生等量切割，并释放至间质中，随后释放至血液。研究发现，心肌胶原的血清学标志物测量已被证实是监测心肌修复、心室重塑和心肌纤维化的有用方法[5]。AMI病人血清PⅠCP和PⅢNP水平的升高与AMI后左心室重构、冠状动脉扩张及预后不良密切相关[6]。虽然PⅠCP或PⅢNP水平的降低可能代表了心室重塑的减少或心室功能的改善，然而PCI术后血清PⅠCP和PⅢNP水平对术后心血管不良事件(MACE)的预测价值仍存在争议。本研究探讨PCI术后血清PⅠCP和PⅢNP水平与AMI病人PCI术后临床结局之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年8月于郑州市第七人民医院心内科首次确诊为AMI并在胸痛发作6 h内行直接PCI术病人192例，其中男125例，女67例，年龄38～85(60.71±10.34)岁。纳入标准：①AMI诊断符合《2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》标准；②冠状动脉造影显示单个或多个血管病变，靶病变狭窄≥50%，有行PCI治疗的指征；③为首次行PCI治疗；④PCI手术成功；⑤病人临床资料完整；⑥病人及其家属均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①严重心脏瓣膜病或重度左心室功能不全；②伴慢性、充血性心力衰竭或心肌病；③伴甲状腺疾病、肝脏和/或肾衰竭；④伴肿瘤或有重大创伤；⑤曾行冠状动脉搭桥手术；⑥近期服用肾上腺皮质激素或其他免疫调节剂；⑦术后7 d内发生心源性死亡、心肌梗死复发、心力衰竭、靶血管重建、恶性心律失常等不良心血管事件。

1.2 研究方法

1.2.1 PCI治疗方法 所有病人根据临床需要，在术前给予氯吡格雷(常州制药厂有限公司，国药准字：H20153216，生产批号：20151008)0.3 g，术中给予肝素钠注射液(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字：H32022088，生产批号：20150702)，术后给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、抗血小板药物、调脂药物等进行常规治疗。所有病人于胸痛发作6 h内行PCI治疗，所有PCI治疗均由有经验的介入医生完成。导管、支架和辅助治疗的选择由介入医生根据病人情况自行决定。PCI治疗成功标准：术后血流恢复心肌梗死溶栓试验(TIMI)>Ⅱ级，冠状动脉血管残留狭窄<30%。

1.2.2 血清心肌胶原浓度测定 分别于PCI术前、术后7 d采集病人空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min后取血清，冻存于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒(上海纪宁实业有限公司)，根据说明书检测血清PⅠCP和PⅢNP水平。PⅠCP和PⅢNP的批间变异系数(CV)分别为1.2%和1.6%。

1.2.3 超声心动图检查 分别于入院后6 h内、PCI术后7 d检测病人超声心动图。采用二维和多普勒超声(美国PhilipsIE33心脏超声诊断仪，探头频率2.5 MHz)评估左心室功能，采用心尖双平面Simpson法计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 预后评估及分组 自术后起开始随访，共随访30 d。记录MACE发生情况，包括心源性死亡、心肌梗死复发、心力衰竭、靶血管重建、恶性心律失常等。根据是否发生MACE情况分为两组：MACE组33例，无MACE组159例。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 MACE组和无MACE组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后随访30 d发现，MACE组病人中出现6例稳定型心绞痛、3例心肌梗死复发、11例心力衰竭、4例靶血管重建、9例心律失常。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa；两组各项比较，P>0.05

2.2 两组术前及术后血清PⅠCP和PⅢNP浓度比较 与术前相比，术后7 d无MACE组和MACE组病人血清PⅠCP和PⅢNP浓度均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。 术前MACE组和无MACE组病人血清PⅠCP和PⅢNP浓度差异均无统计学意义(P>0.05)。 术后7 d MACE组血清PⅠCP和PⅢNP浓度均明显高于无MACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组术前及术后血清PⅠCP和PⅢNP浓度比较(±s)

与同组术前相比，1)P<0.05；与无MACE组术后7 d相比，2)P<0.05

2.3 两组术前及术后LVEF比较 PCI术后7 d，MACE组病人LVEF明显低于无MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组术前及术后LVEF比较(±s) %

与无MACE组术后7 d相比，1)P<0.05

2.4 术后不同时间点血清PⅠCP和PⅢNP水平与MACE病人LVEF的关系 MACE病人术后7 d血清PⅠCP浓度与LVEF呈明显负相关(r=-0.583，P<0.05)。MACE病人术后7 d血清PⅢNP浓度与LVEF呈明显负相关(r=-0.576，P<0.05)。详见图1、图2。

图1 术后7d血清PⅠCP与LVEF的关系

图2 术后7d血清PⅢNP与LVEF的关系

2.5 血清PⅠCP和PⅢNP浓度对MACE发生的预测价值 术后7 d血清PⅠCP水平对MACE预测的曲线下面积(AUC)为0.657[95%CI(0.585，0.724)]，最佳截断值为12.33 ng/mL，敏感度58.86%，特异度75.76%。术后7 d血清PⅢNP水平对MACE预测的AUC为0.641[95%CI(0.568，0.709)]，最佳截断值为20.57 pg/mL，敏感度62.03%，特异度78.79%。详见图3、图4。

图3 术后7d血清PⅠCP对MACE的ROC曲线分析

图4 术后7d血清PⅢNP对MACE的ROC曲线分析

2.6 影响AMI病人PCI术后MACE发生的COX比例风险模型 采用COX比例风险回归模型进行AMI病人PCI术后MACE发生风险的单因素和多因素分析。单因素分析发现，术后7d LVEF水平、PⅠCP浓度、PⅢNP浓度均与MACE的发生风险有关(P<0.05)。多因素分析发现，术后7 d LVEF水平、PⅠCP浓度、PⅢNP浓度均是MACE发生的独立预测因素(P<0.05)。详见表4。

表4 MACE发生风险的COX风险回归模型

3 讨 论

AMI后的心室重塑指心肌梗死后整个心室进行性扩张变形，导致心脏收缩功能降低，表现为心室形状、大小改变及功能异常，在AMI后心力衰竭等不良心血管事件的发生、发展中起重要作用，是AMI病人长期预后的主要决定因素之一。心室重塑受多种因素的影响。研究表明，AMI后心室重塑与心肌胶原代谢失衡密切相关，心肌胶原含量的增加及Ⅰ型、Ⅲ型胶原比例的失衡能够导致心肌僵硬度增加、心肌舒张功能受损，在心肌纤维化和急性心肌梗死后心室重构中起重要作用[7]。心肌主要由心肌细胞和细胞外基质构成，其中胶原占细胞外基质的大部分，在维持心脏正常形态和功能中起重要作用。心肌胶原网络主要由Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原构成。Ⅰ型胶原是心肌细胞外基质中最主要的成分之一，与心脏的僵硬度有关，在心肌梗死愈合和心室重构过程中起重要作用。Ⅲ型胶原是肉芽组织的主要纤维成分，与心脏的弹性有关。动物研究发现，心肌梗死区域Ⅲ型胶原的持续增加能够促进梗死区域心肌重构和左心室扩张[8]。心室重塑过程中，心肌间质中Ⅰ/Ⅲ型胶原合成和代谢异常，引起心肌胶原重塑，最终可引起心肌纤维化和心力衰竭。PⅠCP是Ⅰ型胶原合成时的中间产物，是Ⅰ型胶原合成的血清标志物，能够反映梗死修复过程。当Ⅰ型胶原合成增加时，血清PⅠCP水平增加。在AMI后2 d，PⅠCP浓度明显升高，5 d及7 d PⅠCP浓度的升高与左心室收缩末期容积及舒张末期容积有关[9]。PⅢNP是心肌Ⅲ型胶原合成的血清生物标志物。Ⅲ型前胶原转变成Ⅲ型胶原的过程中，PⅢNP的氨基末端前肽释放至血清中。因此，血清中PⅢNP水平的升高反映了Ⅲ型胶原合成的增强或代谢的减少[10]。既往研究证实，血清PⅠCP及PⅢNP水平的升高提示AMI病人心肌胶原代谢异常，从而影响病人左心室功能，可作为AMI病人心室重塑的血清生物学标志[11]。

PCI是目前治疗AMI最常用的临床有效方法，可以减轻冠状动脉狭窄，早期干预不稳定斑块，有效减少急性冠状动脉相关事件，且与病人梗死面积减小、左心室功能改善及死亡率降低等明显相关[12]。研究发现，与保守药物治疗相比，AMI后早期(<6 h)行PCI冠状动脉血运重建能够减少左心室扩张，改善左心室功能，从而减少心力衰竭的发病率和死亡率[13]。一些早期临床观察发现，在AMI发作的前12 h内，PCI治疗的冠状动脉血管重建抑制了心肌梗死引起的PⅠCP或PⅢNP升高，从而降低AMI病人心肌胶原的缺血损伤[14]。Jirmár 等[15]评估PCI术后30d病人血清PⅠCP、PⅢNP水平发现，PCI成功组血清PⅠCP和PⅢNP水平均低于PCI不成功组，并提出早期成功PCI能够减少心肌胶原浓度，不仅改善心肌坏死，而且能够保护心脏胶原免受缺血相关损伤，而不成功PCI可能提高心肌胶原水平，加速心肌梗死后的心肌重塑。Ren等[16]以接受PCI治疗的AMI病人为研究对象发现，AMI早期(<6 h)接受成功PCI治疗病人血清PⅠCP和PⅢNP水平明显降低，而AMI晚期(12～14 d)PCI治疗病人血清PⅠCP水平明显升高，PⅢNP水平无明显变化，表明PCI治疗能够缓解心室重构。与过往研究一致，本研究发现，AMI早期(<6 h)行PCI治疗后7 d，病人血清PⅠCP和PⅢNP水平均明显低于PCI术前，提示PCI治疗能够降低血清心肌胶原水平，从而缓解AMI后心室重构。

Cerisano等[17]发现，AMI后，血清PⅠCP水平升高与左心室收缩末期容积指数及LVEF密切相关。Poulsen等[18]研究发现，AMI后血清PⅢNP水平的持续增加与左心室功能不良及死亡率升高密切相关。Deng等[19]研究发现，PⅢNP水平的升高反映心室重构的恶化。另外，研究发现，AMI病人经PCI治疗后心肌胶原代谢能够预测心肌梗死愈合、左心室功能和容积变化等[20]。研究已证实，AMI后心室重塑导致的心室功能异常与病人心力衰竭等不良心血管事件的发生密切相关[21]。这些研究提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平与AMI病人PCI治疗后的不良预后有关。本研究发现，MACE组病人PCI治疗后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均明显高于无MACE组。同时，分析PCI术后MACE组和无MACE组病人LVEF发现，MACE组病人术后7 d LVEF均明显低于无MACE组，提示MACE组病人左心室功能不良。进一步相关性分析发现，PCI术后7 d血清PⅠCP和PⅢNP浓度均与LVEF呈明显负相关。这些结果提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平与AMI病人PCI术后不良心血管事件的发生有关，PCI术后血清PⅠCP和PⅢNP越高，病人心室重塑越严重，从而加重左心室功能恶化。

Govorin等[22]研究证实，血清PⅠCP浓度是AMI后心室重构的有效独立预测因子，其浓度的升高与心肌梗死后左心室功能不良有关。然而，血清PⅢNP对心肌梗死病人预后的预测价值尚不存在争议。Manhenke等[23]通过对233例AMI病人血清胶原循环标志物进行多变量分析发现，血清PⅢNP变化未显示对AMI后病人心力衰竭、心血管死亡等不良预后的发生的纵向变化，并提出血清PⅢNP水平不是AMI病人预后不良的预测指标。而Deng等[19]研究发现，血清PⅢNP水平是病人心脏和脑血管事件再次发作的独立预测因子。本研究采用ROC曲线分析发现，PCI术后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平对预测术后30 d内病人MACE发生风险的AUC均在0.5～0.7，提示二者对术后MACE的发生均有一定预测价值。进一步通过COX风险回归模型分析发现，PCI术后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均是AMI病人PCI术后不良心血管事件的独立预测因子。这一结果提示PCI术后血清PⅠCP和PⅢNP水平不仅反映了心肌梗死后的心室重塑，与病人左心室功能不全有关，而且是术后30 d内不良心血管事件的独立预测因素。因此，PCI术后PⅠCP和PⅢNP水平可用于预测病人不良临床结局发生风险，血清PⅠCP和PⅢNP水平可以作为AMI病人术后监测和预后管理的生物标志物。

综上所述，AMI病人PCI术后较高血清PⅠCP和PⅢNP水平与病人心室重塑有关，且高血清PⅠCP和PⅢNP水平均是预测AMI病人不良心血管事件的独立预测因素。然而，本研究纳入样本量较少，且术后随访时间较短，在后期研究中需扩大样本量、延长随访时间进行深入探究，以期为改善AMI病人PCI术后预后不良提供一定参考价值。