生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证疗效及安全性的Meta分析

王兴 侯平

摘要：目的对生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证的临床疗效进行系统评价。方法通过计算机以“生脉散”、“心力衰竭”、“气阴两虚证”、“心衰”、“心功能不全”、“扩张型心肌病”、“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”为主题词检索中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（WANFANG DATE）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed数据库和Cochrane 图书馆，所有数据库检索时限为建库到至今，以生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证的随机对照试验为研究对象，并对纳入文献进行质量评价和资料提取，采用RevMan 53软件进行数据分析。结果共纳入9个RCTs，844个患者。结果生脉散加减组临床有效率优于单纯西药组[RR=108，95%CI（111，125），P<000001];生脉散加减组提高慢性心力衰竭气阴两虚证患者左室射血分数优于单纯西药组，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004];生脉散加减组降低慢性心力衰竭气阴两虚证患者血清BNP水平优于单纯西药组，[SMD=-523，95%CI（-551，-174），P<000001];生脉散加减组增加慢性心力衰竭气阴两虚证型患者6分钟步行距离效果优于单纯西药组，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。结论生脉散加减治疗慢性心衰气阴两虚证可明显提高患者的临床有效率和左室射血分数，降低患者血清BNP水平，增加患者的6分钟步行距离。

关键词：慢性心力衰竭;气阴两虚证;生脉散;随机对照试验;Meta分析

中图分类号：R5416文献标志码：A文章编号：1007-2349（2019）11-0091-03

心力衰竭（heart failure）是由于血流动力学负荷过重心肌病、心肌梗死等原因引起的心肌损伤从而导致心肌功能和结构的变化，最后导致心室泵血或充盈功能低下的一种复杂临床综合征[1]。而长期的心室压力或过重的容量负荷，可导致心肌收缩能力减弱，从而心排出量不足，逐渐发展为慢性心力衰竭（chronic heart failure）[2]。慢性心力衰竭的患者多会出现心慌、阵发性咳嗽、呼吸困难、运动耐量下降、体液储留等症状。其临床治疗效果有限，4年病死率高达50%，已是目前重大的临床及公共卫生问题。

根据《中药新药临床研究指导原则》（1993）治疗充血性心力衰竭的规定：心力衰竭分为心气阴两虚、心阳虚、气虚血瘀、阳虚水泛和心阳虚脱等五个证型。由此可以看出心力衰竭的中医辨证分型中气阴两虚证型的重要地位，此证型病情较轻，常出现于心衰早期。

慢性心力衰竭的治疗策略从初始的短期血流动力学及药理学干预方案转变为长期修复性策略，以改变心脏衰竭的生物学本质为主要目的。慢性心力衰竭的治疗是以缓解临床症状、改善生活质量、延缓心室重构进程，降低住院率和病死率为目的。近年来，中医药在心力衰竭领域基础和临床研究取得优势和进展，因此中医药为慢性心力衰竭的防治提供了新的思路和方向[3]。古方生脉散在临床上广泛用于治疗慢性心力衰竭气阴两虚证型。本文通过对生脉散治疗慢性心力衰竭气阴两虚证型随机对照试验（RCTs）进行系统评价，探讨生脉散治疗慢性心力衰竭气阴两虚证型的临床疗效，从而为临床治疗提供参考。

1资料与方法

11纳入标准纳入生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证的临床随机对照试验，文献中提及明确的诊断标准与疗效评定标准，不论是否提及使用盲法;2）年龄在18岁以上，性别种族不限;3）原发疾病包括冠心病、肺心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、扩张型心肌病以及病毒性心肌炎等;4）干预周期≥1周且2组疗程相同，其中治疗组为生脉散加减治疗，对照组采用常规西药治疗或安慰剂加常规西药治疗;5）结局指标至少包括以下之一：①临床疗效的总有效率;②左室射血分数（LVEF）;③血清BNP水平;④6分钟步行距离。

12文献排除标准研究对象有肝、肾功能不全以及严重的代谢性疾病等。对于文献库已有的重复发表文献、病例观察研究、动物实验报道、专家论述、文献综述、相关专题报道、联合应用其他中药或中医治法的对照试验、文章信息有较大缺失从而无法获得全文者等全部予以排除。

13文献检索策略通过计算机检索CBM、PubMed、维普中文科技期刊数据库、中国知网、万方数据库中公开发表的学术论文，所有数据库检索时限为建库至至今，语种为中文或英文。以“生脉散”、“心力衰竭”、“气阴两虚证型”、“心衰”、“心功能不全”、“扩张型心肌病”为中文检索词;以“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”为英文检索词。由两名评价员根据文献的纳入标准和排除标准筛选出可能符合的文献，纳入意见一致者，有分歧者通过第三方决定其是否纳入。

14质量评价根据Cochrane Handbook 51质量评价标准[4]评估偏倚风险以及纳入文献的方法学质量。

15统计学方法本Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 53统计软件进行统计分析。計数资料采用相对危险度（RR），连续性资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD），计算95%可信区间（95% confidence interval，95%）。采用χ2检验对各纳入文献的结果进行异质性检验，若存在显著异质性，则进行敏感性分析，找出异质性来源。

2结果

21文献检索结果初步检索出203篇文献，其中中文文献196篇，英文文献8篇，经过NoteExpress2软件查重后剩余文献125篇。通过阅读文题摘要，排除无关文献85篇，通篇阅读余下40篇文献，排除31篇，最终确定纳入研究文献9篇。

22纳入文献的基本特征本研究共纳入文献9篇，均为RCTs试验[5]。共纳入844例患者，其中治疗组422例，予生脉散加减治疗;单纯西药组422例，予单纯西药常规治疗。比较治疗组与单纯西药组的基线特征显示8个研究一般资料的基线相似性较好，具有可比性。所有纳入文献的基本情况，见表1。

23纳入文献的质量评价本Meta分析从7个方面（随机分配方法、分配方案隐藏、研究对象盲法、结果测量盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源）来评价纳入研究的方法学质量，其结果显示大部分研究质量偏低。其中3项研究[6-11]提及采用了随机数字表法分组，其他5项[7-9，12-13]研究虽提及对病例进行随机分组，但均未描述随机分组方法。纳入研究均未提及所采用分配方案的隐藏方法。纳入的研究评价结果表明结果数据具有完整性。

24Meta分析结果

241临床疗效（总有效率）纳入的9项研究[6-14]均报道了生脉散加减治疗对于慢性心力衰竭气阴两虚证型的临床总有效率，纳入研究共包括844例患者，其中治疗组422例，对照组422例。结果显示，各研究间具有较好的同质性（P=057，I2=0%），应用固定效应模型Meta分析结果显示：生脉散加减组对于慢性心力衰竭气阴两虚证的总有效率高于对照组，[RR=108，95%CI（111，125），P<000001]。

242左室射血分数改善有6项研究[6-11]报道了生脉散加减治疗对于慢性心力衰竭气阴两虚证患者左室射血分数的改善情况，共包括600例患者，其中治疗组和对照组各300例。各研究间存在显著统计学异质性（P<00001，I2=98%），应用随机效应模型Meta分析结果显示：生脉散加减组提高慢性心力衰竭气阴两虚证患者左室射血分数优于对照组，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004]。

243血清BNP水平比较有6项研究[6，8-12，14]报道了生脉散加减治疗对于慢性心力衰竭气阴两虚证患者血清BNP水平的改善情况，共包括472例患者，其中治疗组和对照组各236例。由于各研究采用的测量单位不同，故行Meta分析时采用SMD作为指标，各研究间存在显著统计学异质性（P<0001，I2=98%]，应用随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组降低慢性心力衰竭气阴两虚证患者血清BNP水平优于对照组，[SMD=-523，95%CI（-531，-174），P<000001]。

244患者6分钟步行距离有3项研究[7-11]报道了生脉散加减治疗对于慢性心力衰竭气阴两虚证患者6分钟步行距离的改善情况，共包括344例患者，其中治疗组和对照组各172例。各研究间存在显著统计学异质性（P<000001，I2=96%]，应用随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组增加CHF患者6分钟步行距离效果优于对照组，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。

245不良反应姜涛等[6]报道了对照组有1例发生头晕，2例发生腹痛，2例发生恶心、呕吐;治疗组在服用生脉散之后，2例发生头晕，4例发生腹痛，2例发生腹瀉，3例发生恶心、呕吐。张艳虹[12]报道了对照组中有1例患者在治疗后血钠、血钙轻度降低，但未出现明显临床症状，未影响实验观察过程。

3讨论

传统中医对于慢性心力衰竭的相关症状病名最早见于《黄帝内经》，其病因甚多，诸如：六淫之邪直接侵袭心脏，引起的血运失常;先天不足，心气虚弱，心血瘀滞，心脉失养;经年咳嗽，耗伤肺肾之气，影响血运，日久累及于心等。而心气虚是心衰发生的病理根本[15]，长期的心气虚损，引起阴津化生受累从而致气阴两虚，气虚则运血乏力，阴虚则血涩，最终成瘀、水内停之症。临床上一方面，慢性心力衰竭患者的根本问题在于水液潴留，因此需要长期应用利尿剂，然而心衰患者气阴两虚证的本质是心气虚损，导致气化不利，水液潴留于内，故治疗上应偏重于益气;另一方面是慢性心力衰竭患者长期应用利尿剂从而导致的气阴两虚，其符合中医中久服利湿药物伤阴之理论，故可以以益气养阴之法来治疗。本病治疗大法应属扶正祛邪，祛邪之重是祛水湿之邪，肃清病源;扶正之重则是益气养阴，以固其本[16]。

古方生脉散最早记录于金·张元素《医学启源》中，“麦门冬气寒，味微苦甘，治肺中伏火，脉气欲绝;加五味子、人参二味，为生脉散，补肺中元气不足，须用之”[17]方中麦门冬、人参、五味子三味药皆可入肺经，此三味药一润一补一敛，既可敛气阴之散，又可补气阴之虚，现临床上已广泛用于治疗慢性心力衰竭气阴两虚证。根据Meta分析，生脉散对慢性心力衰竭气阴两虚患者临床症状的改善可能具有显著的疗效。由此笔者认为，生脉散加减结合西医常规治疗效果优于单纯应用各种西医治疗及其他中医药治疗。

本Meta分析收集了建库至至今应用生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证型的临床随机对照试验，共纳入9项研究[6-14]，经Meta分析后显示，生脉散加减治疗慢性心力衰竭气阴两虚证可明显提高患者的临床有效率，使患者血清BNP水平下降，增加患者6分钟步行距离及左室射血分数，各项治疗指标均优于西药组，且无不良反应事件的发生。因为文献质量较低，未使用盲法，且未记录不良反应事件的发生，随机分配方式简单，因此存在一定的影响，结论应慎重应用。

本研究存在一定的局限性：①纳入原始研究文献方法学质量评价普遍偏低，部分文献随机化、分配隐藏的实施不明确，由于治疗方案的选择盲法较难实现;②所纳入的临床随机对照试验样本量较小，仍需要临床中高质量、大样本、多中心、设计更完善的随机临床对照试验进一步验证;③缺乏灰色文献以及未能够获取尚未发表的研究本Meta分析;④缺少对外文文献的研究，未检索EMbase、Springer及Science director等权威数据库;⑤缺乏远期随访，未对CHF患者生活质量进行评价，且纳入文献的研究地点均在中国，使得研究对象种族有一定的局限性。

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（收稿日期：2019-09-09）