替加环素与头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床研究

叶珊珊 朱延焱 徐艳艳

[摘要] 目的 探讨替加环素与头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床效果。 方法 选择我院2017年4月～2018年9月收治的多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者73例为本次研究对象，根据患者入院后病床单双号不同分为两组，单号36例为对照组，双号37例为观察組。对照组单用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深），观察组在对照组给药基础上给予注射用替加环素，对比两组患者临床疗效。 结果 对照组临床有效率为55.56%，观察组临床有效率为83.78%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;细菌清除率及不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;对照组CRP与观察组WBC、CRP治疗后均有明显降低比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后CRP数据与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎，能够有效减轻机体炎性反应，疗效确切，且不良反应少，推荐临床配伍应用。

[关键词] 替加环素;头孢哌酮舒巴坦;耐药性;鲍曼不动杆菌;肺炎

[中图分类号] R563.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）26-0111-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of tigecycline combined with cefoperazone sulbactam in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia. Methods Seventy-three patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia admitted to our hospital from April 2017 to September 2018 were selected as the study subjects. According to the patients' bed number， they were divided into two groups， 36 cases in the control group and 37 cases in the observatoin group. The control group was treated with cefoperazone sulbactam （sulperazone）， and the observation group was additionally given tigecycline. The clinical efficacy of the two groups was compared. Results The clinical effective rate was 55.56% in the control group and 83.78% in the observation group， there was statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. The bacterial clearance rate and the incidence of adverse reactions were not significantly different between the two groups（P>0.05）. CRP in the control group and WBC and CRP in the observation group were significantly decreased after treatment（P<0.05）. There was a statistical difference in CRP between the observation group and the control group after treatment（P<0.05）. Conclusion The combination of tigecycline and cefoperazone sulbactam in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia can effectively reduce the inflammatory response of the body， with definite curative effect and fewer adverse reactions. It is recommended for clinical application.

[Key words] Tigecycline; Cefoperazone sulbactam; Drug resistance; Acinetobacter baumannii; Pneumonia

鲍曼不动杆菌为临床常见的院内感染致病菌，属非发酵革兰阴性球杆菌中的一种，广泛存在于医疗环境中[1]。鲍曼不动杆菌可生存于潮湿与干燥的表面，也可以存在于食品与健康人皮肤，其内在的获得耐药性与克隆传播能力是广泛耐药、多重耐药、全耐药鲍曼不动杆菌广泛流行的主要原因[2]。鲍曼不动杆菌是引发肺部感染的主要病原体之一，同时，其也是泌尿系统感染、败血症、继发性脑膜炎的致病病原体[3]，对患者生命安全带来极大威胁。因临床大量广谱药物、糖皮质激素与免疫抑制剂的应用，临床感染大多为耐药菌株，给治疗带来了极大的困难。当前，针对泛耐药菌株，有临床选择单用或者联合用药治疗[4]，替加环素为广谱抗生素，是甘氨酰四环素类中首个被应用于临床的抗生素[5]，对鲍曼不动杆菌具有十分高的活性，因此本次研究就通过替加环素与头孢哌酮舒巴坦联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎，观察其临床联合应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2017年4月～2018年9月收治的多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者73例为本次研究对象，根据患者入院后病床单双号不同分为两组，单号36例为对照组，双号37例为观察组。对照组中，男19例，女17例;年龄20～71岁，平均（49.3±1.3）岁;病程5～21 d，平均（9.3±0.4）d;观察组中，男21例，女16例;年龄21～75岁，平均（49.7±1.6）岁;病程4～20 d，平均（9.5±0.6）d。两组患者一般资料经统计学检验，差异无统计学意义（P>0.05），分组对比具有研究价值。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准  ①符合《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[6]中关于鲍曼不动杆菌感染的相关标准;②患者进行肺部影像学检查，影像学提示肺部发现新的渗出、空洞、实变等改变;③患者进行体温检查结果显示>38℃、实验室检查结果显示白细胞计数发生明显变化、新出现痰液性质改变或出现浓痰或痰量增加中2项;④患者痰培养实验显示，检出多重或泛耐药鲍曼不动杆菌次数≥2次。

1.2.2 排除标准  ①经检查发现合并其他致病菌感染者;②存在多重耐药鲍曼不动杆菌呼吸道定植者;③近期或正在接受糖皮质激素或免疫治疗者;④对本次药物出现过敏现象者;⑤处于妊娠期、哺乳期或合并精神疾病。

本次研究经我院医学伦理委员会批准开展，所有研究对象均对本次研究知情，且自愿参与本次研究，并签署相关知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 对照组  单用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）（国药准字H20020598，辉瑞制药有限公司）3 g，溶解于5%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注，每隔8 h用药1次。1周为1个疗程，治疗3个疗程。

1.3.2 观察组  在对照组给药基础上给予注射用替加环素（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20123394）50 mg，溶解于5%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注，每隔12 h用药1次。1周为1个疗程，治疗3个疗程。

1.4 评价指标

1.4.1 观察指标  临床治疗效果、细菌清除情况、炎症指标、不良反应。

1.4.2 临床治疗效果  根據《抗菌药物临床研究指导原则》[7]中相关标准，分为临床有效与临床无效。临床有效：患者在治疗结束后，临床症状、体征均恢复正常或消失，影像学与实验室检查均恢复正常。在一般情况下，如果在治疗结束后患者还存在部分临床症状/体征或非微生物学相关指标异常，但仅限于生理状态或仅提示为感染后状态与基础疾病，非活跃感染，则也认定为临床有效。临床无效：患者在治疗结束后，临床症状、体征未达到临床有效标准甚至恶化。细菌清除情况：①清除：治疗结束后，原感染部位标本培养未培养出感染的病原体;②假定清除：对于某些疾病，症状体征消失让培养材料无法获取或获取标本的方式属侵袭式;③未清除：治疗结束后，原感染部位标本培养也培养出感染的病原体;④替换：治疗结束后标本培养未出现原病原体，但出现新的病原体，临床感染无表现;⑤再感染：治疗结束后标本培养出新的病原体。其中①②④视为清除。不良反应：主要观察患者在治疗期间出现的如：消化道反应、过敏反应、肝肾功能损害、凝血等指标。炎症指标：患者清晨8：00采集空腹肘静脉血，采用Senlo8008全自动生化分析仪进行检测白细胞计数（White blood cell，WBC）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.5 统计学处理

采用SPSS13.0软件对本次研究数据进行统计学处理，其中计数资料采用[n（%）]表示，计量资料采用（x±s）表示采用t检验，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较

对照组中20例患者临床症状、体征好转，符合临床有效判定标准，临床有效率为55.56%，观察组临床有效率为83.78%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;细菌清除率及不良反应发生率，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）;对照组不良反应主要表现为皮疹、凝血功能影响，观察组主要表现为消化道反应。见表1。

2.2 两组患者治疗前后炎症指标情况比较

对照组CRP与观察组WBC、CRP治疗后均明显降低，前后数据比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后CRP数据与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

鲍曼不动杆菌是临床常见致病菌，且已发展为多重耐药、广泛耐药甚至全耐药的趋势[8]。在2013年中国CHINET细菌耐药性监测报告中显示，选取了我国主要地区中14所综合性医院与2所儿童医院分离出的10120株不动杆菌中，有89.2%为鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌对亚胺培南与美罗培南耐药率分别为62.8%与59.4%，对头孢哌酮舒巴坦、米诺环素、左氧氟沙星耐药率分别为36.4%、41.8%、43.4%[9]。鲍曼不动杆菌的高耐药率与以下因素相关：①对B-内酰胺类抗菌药物耐药机制：鲍曼不动杆菌会产生B-内酰胺酶，而且其还与青霉素结合蛋白亲和力降低、外膜孔蛋白合成降低相关[10];②质粒的可传递性，不同菌株、菌种、菌属之间会产生转移扩散，其主要是通过结合、转化、转导等方式实现[11];③对喹诺酮类抗菌药物耐药机制：喹诺酮类抗菌药物主要是依靠DNA螺旋酶和拓扑异构酶发挥作用机制，这两种酶都是由两个亚单位组成，而鲍曼不动杆菌会降低基因亲和力，从而产生耐药机制[12];④对氨基糖苷类抗生素耐药机制：主要为氨基糖苷修饰酶的产生会对药物产生修饰作用，细菌蛋白的合成就不会受到影响，从而增高耐药性[13]。

不动杆菌是医院获得性感染的主要病原菌，本研究认为对不动杆菌的认知还有待提升，过去认为鲍曼不动杆菌广泛存在于外界环境，且在人类皮肤黏膜表面、动物身上可容易分离到。本研究认为，这只是对不动杆菌属的一个整体特性描述，鲍曼不动杆菌本身不具备这些属性。不动杆菌在医院环境中爆发流行时，鲍曼不动杆菌检出率一般都较高，这是因为鲍曼不动杆菌自身具备顽强外界生存能力，广泛存在于医院环境中，有研究报道指出鲍曼不动杆菌能够在无活性惰性物资表面存活时间超过5个月[14]。此外，不动杆菌属也在不断进化，甚至在进化的过程中会形成具有自身特性的耐药基因，在治疗过程中，这些自身特性基因则能够通过过度表达应对抗生素治疗，从而降低甚至完全消除抗生素效用;鲍曼不动杆菌在分子水平上能够自动捕获、模仿耐药基因，且将捕获、模仿到的基因与自身基因组进行结合、进化，从而获得新的耐药基因。在2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[15]中就提出针对鲍曼不动杆菌感染建议采用两种或三种药物联合治疗的方案。

本次研究结果显示：对照组临床有效率为55.56%，观察组临床有效率为83.78%，两组比较差异有统计学意义，观察组治疗后CRP数据与对照组比较差异有统计学意义。这是因为替加环素为新型的甘氨酰环素类抗生素，其在米诺环素的基础上加了侧链，因此又被称之为丁甘米诺环素[16]。侧链具有两个作用，其一增加与靶位的结合力，其二克服细菌对四环素与米诺环素的外排作用[17]。替加环素的作用机制为[18-21]：以阳离子-四环素类复合物的形式，进行主动运转，在穿透细菌外膜后聚于细菌包膜间质，再进行复合物解离，解离出具弱亲和脂性、电中性的四环素分子，分子通过弥散方式透过细胞膜进入到细胞，进入细胞质后，四环素与阳离子形成螯合物，与核糖体30S亚基进行结合，阻断肽链延长，达到抑制细菌蛋白质合成与生长。本次研究结果中观察组、对照组临床有效率与当前临床报道存在一定差异，考虑与临床评价标准选取、样本量与研究时间不一致有关。

本研究认为，不动杆菌具有高耐药性与广泛传播性的特性已被广泛认知，而对于鲍曼不动杆菌的认识与临床应用应该进行深入研究，在临床抗菌药物应用中应该根据药敏试验来选取具有针对性的抗菌药物，以此避免滥用现象发生。

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（收稿日期：2018-12-28）