微生物群和健康的“秘密关系”

大约在10年前我们开始研究肠道菌群，还记得在2007年的时候，我接到了任务，加入微生物群的研究组。在过去10年当中我们有了很多进展，我们得到了数据，有了一些成果，并且也了解了里面包含的挑战，还有更多的东西需要发现和探索，我们还仅仅是刚刚进步。在这个过程中有很多惊喜的发现，其中之一就是新的测试技术产生出大量的数据，中国在这方面作出了很大的贡献。

2007年我们做了一个规划，希望有24个样本可以进行测序，这是当时定下的目标，结果一年之后中国的华大基因已经做到了124个测序，在当时来说是非常惊人的量。

微生物群和人类健康息息相关

说到我们的肠道菌群指的就是一个微生物的社区，每次我们说Microbiome就是人体内微生物菌群，在大多数的情况下就是特指肠道内的微生物群，这个微生物群非常复杂，即便在今天还是没有办法把所有的微生物，或者体内微生物进行体外培养。现在有数以百万计基因已经在不同项目当中被发现，大部分都是来自人体肠道内的微生物，如果我们比较微生物的细胞和人体细胞，它的数量几乎是一样的。

我之前提到的研究组Meta当时有几个大的项目同时进行，但是其中之一是Meta HIT，是欧盟计划，也有中国合作伙伴参与，还有美国的人体基因组的一个项目，两个项目不一样，Meta HIT主要是测序，了解基因的多样性，美国项目更多是要了解不同社区人群当中的差异。我们相互参考，相互学习。Meta HIT第一次发表的论文，是突破性的发现，被引用了数千次，这是第一次找到了我们所做的124个测序的基因目录。我们看到的是微生物群的丰富性非常重要。

我们发现一个内容，如果微生物菌群多样性低，它的稳定性也会比较低，同时也会导致疾病，特别是炎症的反应。还有一些炎症的指标、代谢的指标跟微生物菌群多样性低是联系在一起的，两者之间有很强的相关性。之所以我们对于微生物群研究这么让人激动，因为我们发现微生物和人类健康是息息相关的，有一些疾病和它有关系，这是我们原先没想到的，我们可以很好地做总结。

说到微生物群会想到的就是微生物的基因非常多样化，自己都有代谢的潜力，可能比人体的潜力要更大、更丰富，人体可能有25万个基因，但是微生物有几百万甚至是更多不同的基因，所以它的潜在能力是非常大的，对于生物或者药物来说有各种不同的可能，而且吃东西下去的时候首先接触到的是肠道微生物，首先是接触点，所以微生物有特殊的作用。全球各地的临床实验在一个领域非常活跃，在美国、欧洲和亚洲，今年的数据亚洲会更多，而且亚洲很多都会集中在中国，我们一项很重要的工作就是聚焦代谢类疾病，特别是二型糖尿病，二型糖尿病在世界各地都是非常常见的疾病，大约有5亿的人口患病，不仅仅是在西方国家，现在最高的比例是在阿拉伯地区，它的发病率最高，这是第一个被证明跟微生物群相关的一种疾病。

我提到相关性的概念，健康人群和患病人群微生物群是有差异的，但是微生物群和疾病之间并不是因果关系，只是说有相关性。因为跟人类基因学不一样，微生物的菌群基因或者微生物群会变化，当得病之后可能是微生物群发生变化，也可能微生物群变化之后得了疾病，只是代表一种相关性。在各地的研究当中都有发现二型糖尿病和肠道微生物菌群有相关性的，而且我们发现使用治疗糖尿病的药物可以解释差异。

当我们想要证明疾病是否对微生物群有影响的时候，我们发现某种药物导致了肠道菌群的改变，所以并不是微生物菌群变化导致疾病发生，而是对疾病的治疗过程导致了微生物菌群的改变。之后我们又做了一项其他的研究，这些人还没有得糖尿病，但是血糖比较高，在这个时候我们也想研究微生物群的代谢是不是跟疾病也有关系。我们做了比较复杂的数据的分析。

用基因组描述微生物

为了减少微生物群数据的复杂性，我们使用宏基因组的概念，就是并不知道里面所有的样本基因。我们有一个原则，如果两个基因都在染色体上，它们在任何一个样本当中的丰裕度差不多，它们丰裕度一致，让我们看到了之前没有看到的成果。我们看看样品、看看测序，可以看到不同的语境，就得出相应的结论，大家也可以看到我们采用的样本非常多，这样让我们在微生物群样品当中可以获得很多的信息。

如果要运用基因组描述微生物，可以找到相应的比较好的参照。运用这样的技术、运用宏基因组的物种，几乎有90%的样品甚至是95%的样品可以找到参照组。我们看看具体的理念是如何使用的？这是一个基因是在1200个样品当中使用的丰裕度，和第一个基因组类似有4000个不同基因，它们的丰裕度和类似于第一个基因组，这也就是我们所谓的宏基因组种。通过一系列技术在人体的菌群当中找到1500种不一样的菌群，可以用这样的手段来进行测试参照。但是一方面我们可以找到一定的参照，与此同时又可以找到新的品种，我们可以看到一系列分类的标记，这样就知道我们的基因组是可以如何进行分类和参照的。

我们可以看到在亚种的层面当中有非常准确的配对率，有一些菌群的亚种做得比较好，但是在其他的菌群当中并不是的，比如说我们在双歧杆菌有宏基因组测序当中有2000个基因做到比较好的参照，所以它的参照率可以大于80%在婴儿的肠道菌群亚种当中看到类似的数据。如果看看更大情况，有很多的基因可以通过分类标记来完成相应的分类，但是还有很多的微生物群依旧没有办法通过技术手段来做到的。

更好地发现关联性

如果我们回到糖尿病的案例当中，我们有600万不同的基因，有各种各样的微生物群，所以我们把糖尿病一种激素进行关联，把它的相关代谢物和疾病进行关联。我们在代谢物当中看到有一些糖尿病的前兆的标志，这是氨基酸的标志，这些标志是在高血糖人群当中可以看到非常典型的氨基酸，我们也碰到很多技术不奏效的时候，因为比如说我们运用的是粪便的样品，而不是使用小肠的样品，这样可能导致技术失效或者手段并不能发挥好的作用。但是或许有方法论不一样的，因为在个体当中生产出来的物种不一样，这样如果我们一概而论很有可能很多联系建设不起来。

我们从微生物显微镜的角度来看，可以看到丛林原则或者草原原则，想要知道哪些微生物群是掠食者，是站在食物链顶端的？在肠道微生物群当中也有类似的目标，因为每个个体当中可能有不一样的掠食者，站在食物链顶端的微生物群也不相同，所以它的关联性有可能并不是完全一样的。如果看一下它们的运作群体，分组有可能不一样，对于统计来说并不是一件很好的事情，比如说可能有三个物种进行分类，或许发现有700个物种和它们很类似的，但是如果再乘以系数很有可能意味着有3亿多个不同的基因，很有可能进行相应的关联，这件事情就会使得关联性的效果大打折扣。

我们也有一系列的案例发现，功能比较类似的微生物会有类似的表征，与此同时它们还有自己的标志，也就意味着这些类似的功能也是非常好的特性传递的媒介，所以如果我们把数据融合在一起有非常好的结论。

我要特别感谢共同研究的国际团队，正是我们共同的努力，才有了今天的成果。［本文根据H.Bjorn Nielsen在2019浦江创新论坛未来（科学）论坛——“无处不在的微生物群”分论坛现场录音整理，未经本人审定］