欧盟公告机构介绍及对我国疫苗安全监管的启示

严波波，董作军，孙国君

(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014)

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品，接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，近几年随着经济的发展，疫苗的安全性也引起了社会的高度关注。由于疫苗安全监管涵盖了从疫苗研制、生产、流通和预防接种这些阶段，一定程度上加大了监管难度，每一环节的失控都可能导致达不到预期的使用效果[1-4]。本文从欧盟医疗器械公告机构和我国疫苗监管制度出发，系统探讨了在我国疫苗安全监管领域引入第三方机构的设想，为我国疫苗的安全监管提供有效的参考。

1 欧盟医疗器械公告机构介绍

1.1 医疗器械公告机构监管的法规体系 欧洲委员会于1988年开始讨论制定统一的医疗器械管理法规，此后先后发布《有源植入医疗器械指令》《医疗器械指令》《体外诊断医疗器械指令》等3个法律层面的医疗器械指令。根据有关指令规定，公告机构(Notified Body)实施医疗器械的市场准入和上市前审核，并对评审结果负责。同时，根据有关指令规定，相对风险较高的产品(例如Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ类)必须由公告机构来进行符合性评价。公告机构是经各成员国官方认定并在欧盟统一官方公告后具备资质的社会第三方机构。公告机构按照一定程序向所在成员国国家主管机构提交申请，欧盟各成员国国家主管机构、欧盟委员会、专家委员会-医疗器械协调小组(medical device coordination group，MDCG)通过审查确认、评估讨论、负责指定第三方机构，经其所在成员国的相关认证机构认可后成为公告机构。2017年5月颁布实施新版医疗器械法规(MDD)，其对公告机构提出了更高的要求，对其实施更严格的管理。

1.2 医疗器械公告机构需满足的要求

1.2.1 资质要求 公告机构需确定至少一个其高级管理层内的个体，医疗器械有关的符合性评估活动由其全负责。对参与医疗器械符合性评估活动的公告机构人员应具备适当知识，以确保其完成相应的任务。

欧盟法规规范还明确了人员分类、任职条件、教育背景、专业能力和经验等人员资质标准要求。公告机构按要求配备负责制定资质标准及授权评定的高管人员以及负责临床评价、产品审核、质量管理体系审核及最终审核和决策制定等专业人员。对各类人员应具备的专业知识和经验技能进行了明确。评定人员应熟悉欧盟法规框架涵盖的所有法规及指南，监督并记录评估人员资质及培训是否符合相关标准。不允许整体分包质量管理体系审核及产品审核。公告机构应对评定活动中所有内外部专家及分包商的能力进行持续评价和监督审核[5]。

1.2.2 独立性和公正性 公告机构应是独立于其进行符合性评估活动的医疗器械制造商的第三方机构，同时也应独立于对医疗器械以及制造商的任何竞争对手有利害关系的其他任何经济运营商。公告机构应该记录和实施一种结构和程序，此类程序应可识别、研究和解决任何情况。研究、结果及其解决方案应记录在案，以此来保障其公正性。另外，为了更好地保证其独立性和公正性，欧盟法规规定公告机构和参与评估活动分包商的高层管理人员和评估人员的薪酬水平不取决于评估结果。对于公告机构、其高层管理人员及负责执行符合性评估任务的人员进行约束。

1.3 医疗器械公告机构的管理及监督 欧盟法规规定，欧盟成员国应使用委员会开发和管理的公告机构数据库，将其委任的公告机构通知委员会和其他成员国。该通知应明确规定法规所定义的合格评定活动的委任范围，以及授权公告机构评估的器械类型，并为每个公告机构分配一个唯一单独的生效标识号。

国家主管机构对公告机构需进行持续监管和审核，其中包括了年度评审、再评估、技术评审。

年度审评：要求至少每年一次评审每家公告机构(应适时包含其分支机构及由其负责的分包商)是否仍然符合要求，评审应包含对每一家公告机构的现场审核，包括对其员工的审核、追踪投诉等，还可以采取临时通知、暗访或有因核查等方式进行核查。记录并存档有关公告机构不符合法规附件Ⅵ所列要求的任何调查结果，并监督其及时采取补救和预防措施。国家主管机构需要就其管辖的每家公告机构向MDCG和委员会提交年度监管或评审计划。

再评估：成员国国家主管机构，要自公告机构被通告之日起3年后以及其后每隔4年，指派联合评审小组全面重新评审设立于该国境内的公告机构，来确认其是否仍符合法规要求。

技术评审：国家主管机构应评审适当数量的制造商技术文件和性能评价的公告机构评估报告，以验证公告机构根据制造商提供的信息所得出的结论。这些评审包括现场评审和现场外审核。该评审也应成为对公告机构进行重新评估的组成部分[6]。

2 我国疫苗安全监管制度

2.1 研制 疫苗研制环节的监管包括非临床研究阶段和临床试验阶段。非临床试验研究阶段的指导原则和规范主要有《预防用生物制品临床前研究指导原则》《药物非临床研究质量管理规范》等。非临床研究阶段主要是进行安全性评价，用来确保疫苗的安全有效、工艺可控、质量稳定。临床试验阶段主要有《药物临床试验质量管理规范》作为指导，疫苗的临床试验必须遵守这一规范。

2.2 审批 审批环节国家对疫苗实行严格的审批监管。药品审评专家依据《药品注册管理办法》进行技术审评，审评通过后，国务院药品监督管理部门给符合要求的药品生产企业核发相应的批件、证书。

2.3 生产 生产环节需要获得国务院药品监督管理部门核发的生产批件、新药证书、GMP证书，才可生产疫苗[7]。对于生产阶段的监管主要依据《药品生产质量管理规范》(2010版)、《生物制品批签发管理办法》等。疫苗生产企业应当从生产人员、所用设施设备、所使用物料、操作过程以及生产环境等几个方面入手对疫苗的生产过程进行质量风险分析，全面识别影响疫苗质量的各种潜在风险，并加以有效的控制，达到保证疫苗质量的目标[8]。国务院药品监督管理部门对疫苗实行批签发制度。即每批上市销售前或者进口时，指定药品检验机构进行资料审核、现场核实、样品检验。

2.4 流通 流通环节主要包括疫苗储存、运输。涉及法规有《疫苗流通和预防接种管理条例》(以下简称《条例》)及《药品经营质量管理规范》等。其中《条例》于2005年颁布，2016年进行了修订。《条例》规定，疫苗储存、运输的全过程应当始终处于规定的温度环境，不得脱离冷链，并定时监测、记录温度。对于冷链运输时间长、需要配送至偏远地区的疫苗，省级疾病预防控制机构应当提出加贴温度控制标签的要求。同时针对冷链管理，2016年修订的《药品经营质量管理规范》规定，储存、运输冷藏、冷冻药品的，应当配备与其经营规模和品种相适应的冷库，储存疫苗的应当配备两个以上独立冷库等设施设备。从事疫苗配送的，应当配备2名以上专业技术人员专门负责疫苗质量管理和验收工作。

2.5 接种 接种环节有《条例》《预防接种异常反应鉴定办法》等相关规定。《条例》规定，接种单位应当具有符合疫苗储存、运输管理规范的冷藏设施、设备和冷藏保管制度。医疗卫生接种人员应当经过县级人民政府卫生主管部门组织的预防接种专业培训并考核合格。

3 疫苗安全监管引入第三方机构的设想

3.1 第三方机构的概念 这里所称第三方机构，是指独立于政府监管部门、生产和配送企业的机构，承担从疫苗研发到疫苗生产再到流通接种的监督，全面参与疫苗安全监控,以保证疫苗质量安全的机构。通过引入第三方机构，一方面可以弥补监管部门人员不足的问题，有效解决检查存在的死角和盲区；另一方面，由于其本身的专业属性，可以比较科学地对疫苗质量进行监督。

3.2 第三方机构的法律地位 近几年，国家加快了疫苗立法的进程。《中华人民共和国疫苗管理法(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》)第十二条提到“【社会共治】 疫苗行业组织应当加强行业自律，建立健全行业规范，……鼓励社会第三方机构为疫苗上市许可持有人提供技术咨询和合规指导服务……”首次引入了社会第三方机构的概念，这凸显了国家对第三方机构在疫苗安全监管中的作用的重视。《征求意见稿》第六十九条中提到“药品监督管理部门会同卫生行政部门对疫苗实行全生命周期监督管理……提高疫苗安全性和有效性保障水平”。疫苗监管部门应该鼓励疫苗生产企业定期聘请第三方机构进行疫苗的全过程安全性评估，并形成评估报告。疫苗监管部门应该把评估报告作为对疫苗生产企业监督检查时的重要参考依据，并根据评估报告结果来确定监管的频率和监管重点。疫苗作为高风险产品，在监管过程中引入第三方机构，发挥好第三方机构的作用很重要。

3.3 第三方机构的基本条件 一是专业性，应当由专业的疫苗管理人才和团队组成；二是独立性，在机构、资金、业务和责任方面完全体现其独立性，不依附于任何组织；三是权威性，需要通过筛选，借助市场的优胜劣汰机制，形成具有行业认可度和公信力的专业技术机构。

3.4 第三方机构的监督管理 对第三方机构实行审核制度。一是年度审评，国家主管机构每年至少一次对第三方机构进行重点审评，审评其是否符合要求；二是再评估，自批准成为第三方机构之日起，每三年进行全面审评，看其是否仍然符合要求；三是评估结果验证，国家主管机构应抽取适当数量的由第三方机构对疫苗生产企业出具的评估报告，以验证第三方机构评估结果的真实性。通过审核监督，可有效避免第三方机构在市场化运作中可能出现的负面问题。

综上，我们认为，疫苗作为关系公众健康的高风险产品，其安全监管可以探索由当下的单纯政府监管模式向社会第三方机构参与的“协同治理”模式转变，以形成更为科学高效的疫苗安全治理体系。