精准使用利司那肽：发掘最大受益人群——对《从GetGoal研究探讨利司那肽治疗2型糖尿病结局的预测因子》的点评

邹大进

上海长海医院，上海 200433

1 中国2型糖尿病的特点

认识糖尿病个体的背景，做到精准治疗、个体化合理选药，是糖尿病首诊的关键之举。高血糖个体的背景是巨大的机制差异和疗效差异，这与2型糖尿病的高度异质性有关。这种异质性体现在：

(1)种族存在差异。早期中国糖耐量受损患者的胰岛β细胞功能就开始衰退，导致空腹血糖和餐后血糖升高[1]。进入糖尿病后，胰岛功能差依然是主因，胰岛素抵抗为次要因素[2]。

(2)我国糖尿病患病知晓率、治疗率、达标率低。我国糖尿病患病知晓率仅为36.5%，其中仅有32.2%的患者接受糖尿病治疗，在接受治疗的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖达标[3]。新诊断的2型糖尿病患者确诊时已处于病程中晚期，胰岛功能很差，部分药物(如磺脲类、双胍类、基础胰岛素)疗效也不佳。因此，中国2型糖尿病患者急需新型替代药(着力保护胰岛β细胞功能)，甚至联合用药。

2 GetGoal研究的来龙去脉

利司那肽是新型的胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)。2016年7月在美国上市，2017年9月在中国上市，被用于治疗2型糖尿病。2018年11月，我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准了利司那肽的新适应证：用于治疗在饮食控制和运动基础上，二甲双胍单药或联合磺脲类药物和(或)基础胰岛素治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。它是目前唯一在中国获批的可联合基础胰岛素使用的GLP-1RA。

与其他GLP-1RA不同，从2008年开始，开展了系统研究评估利司那肽在不同背景患者中的治疗效果，尤为著名的是GetGoal研究。GetGoal是一系列国际、多中心、随机前瞻性临床Ⅲ期试验，旨在评估利司那肽治疗不同背景2型糖尿病患者的疗效和安全性，包括GetGoal-Mono、GetGoal-M、GetGoal-L、GetGoal-S、GetGoal-P、GetGoal-Duo 1、GetGoal-X等[4-6]。研究对象包括近三个月未曾使用降糖药、单用基础胰岛素(甘精胰岛素)无法血糖达标、使用基础胰岛素+磺脲类无效、口服二甲双胍无效、口服磺脲类和(或)二甲双胍无效、口服吡格列酮无效等各种背景的糖尿病患者。虽然种族、病情轻重、病程均有较大的差异，但均取得优异的疗效，且低血糖事件甚少。

近期发表在2017年2月Diabetes Obes Metab杂志[7]的一篇文章(来自美国和加拿大多个医学中心合作)系统总结了GetGoal系列研究。它通过汇集分析统计9个GetGoal系列研究，发现利司那肽疗效的预测因子只有利司那肽和糖化血红蛋白(HbA1c)。

3 利司那肽适用于各种胰岛功能的2型糖尿病患者

GetGoal研究结果显示，对于口服药无效，或者基础胰岛素无效的患者(病程≥1年)，在联用利司那肽后，无论性别、体质指数(bady mass index，BMI)、年龄(含各年龄段，＜35岁或＞75岁)，血糖均明显降低。提示无论患者病程、性别、年龄、餐后血糖和BMI基线值如何，均可优先选择利司那肽，并取得相同的优异疗效，尤其是病程越长，胰岛功能越差，其他药物疗效越差(口服药或基础胰岛素)的患者。而利司那肽的优异疗效可能与与其促进胰岛素分泌有关，即使对于胰岛功能差的患者，仍能改善其胰岛功能。这一点在GetGoal-M和GetGoal-S研究[5,6]中得到了充分证明，利司那肽适用于不同胰岛功能(好或者差)的患者，或者说利司那肽存在非胰岛素相关的降糖作用，对胰岛β细胞功能差的中国人群依然有可能取得不错的疗效。由此可见，利司那肽疗效的基线影响因素较少，受益患者的人群将会很广。

目前，糖尿病的精准医学强调打靶人群，发掘最适合、最大药物治疗获益的人群。同时，我们需要新型替代药让更广大的中国2型糖尿病患者获益。利司那肽的适用人群广泛、安全有效，是未来肠促胰素治疗的重要选择之一。