女性肾移植患者术后妊娠的相关问题思考

汪逊综述 钱智敏，许明审校

当前，随着器官的低温保存技术、移植外科手术技术以及高效低毒免疫抑制剂的不断发展和成熟，肾移植手术体系得到了巨大的发展，肾脏移植已经是世界上完成数量最多、效果最好的实体器官移植手术，显著延长了众多尿毒症患者的生存时间。肾移植的成功实施可全面恢复肾脏功能，相比于透析患者，其生活质量得到了明显提高，大大减免了后续的维持治疗费用，患者远期存活率也有明显提升，肾移植手术已成为终末期肾病患者首选的治疗方式。对于尿毒症育龄期女性来说，出于对生活质量的追求，越来越多的患者开始关注术后妊娠的相关问题。自1958年Murray等报道了世界首例肾移植后成功妊娠并活产的案例，随着科技进一步发展，肾移植患者术后正常妊娠分娩已成为可能[1]。由于妊娠时身体生理的改变，对移植肾和母体都会产生巨大的影响，肾移植术后服用的大量免疫抑制剂也会对胎儿生长发育产生危害，所以终末期肾病女性患者肾移植术后妊娠管理及母婴预后是一个值得关注的问题。

1 尿毒症及肾移植手术对女性患者生殖功能的影响

尿毒症是妊娠的禁忌证之一。育龄期妇女罹患尿毒症以后，机体会发生内分泌失调，从而影响生育功能。尿毒症通常会引起垂体—性腺轴激素紊乱，而垂体—性腺轴激素与卵巢功能、生育能力息息相关。抗苗勒激素(AMH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、睾酮(T)等是常用血清性激素指标，这7项血清性激素水平会随着女性生理周期所处时段不同发生很大变化，可以明显反映育龄期女性的卵巢功能及生育能力水平。绝大多数透析的尿毒症女性患者都会发生停经，少数仍然有月经的女性也可能会发生停止排卵。同时，因为疾病导致的抑郁、疲倦、药物不良反应、身体外观改变，尿毒症女性的性欲会明显下降，从而导致性功能下降。因此, 尿毒症育龄期女性的生育功能总体是下降的。

目前关于肾移植术后垂体—性腺轴的恢复状况研究较少，在Wang等[2]的研究中，结果显示女性尿毒症患者体内 PRL、LH、T和 E2的水平异于正常人群，而肾移植术后受者 PRL、 LH、 T和 E2在术后4个月后都逐渐恢复到了正常水平。而在Pietrzak[3]的研究中，68%的女性肾移植患者术后6个月之后都恢复了规律的月经周期，45%的患者恢复了正常的排卵，绝大多数性激素也都在术后恢复了正常水平。因此，肾移植术后育龄期女性是具有生育功能的。

2 女性肾移植受者术后妊娠时机和避孕方式的选择

关于女性肾移植患者术后的合适妊娠时机，根据Pietrzak[3]的研究，术后4～6个月之后即恢复了正常的激素和排卵周期，但是移植术后1年之内是对既有免疫抑制剂使用方案的调整和适应过程，在此种情况下，急性排斥反应发生率较高，因此不建议妊娠，应该做好避孕措施。至于避孕措施的选择，根据French等[4]的一项研究结果表明实体器官移植后的患者最常推荐的避孕方式是口服避孕药物，这是安全有效的避孕方法。另外长效可逆避孕药物和宫内节育环同样也是安全可靠的避孕方式。美国疾控中心再生医学部门在2010年的一篇Meta分析提示，无论采取哪种避孕方式，实体器官移植术后严格避孕带来的好处大于风险[5]。

2002年欧洲最佳实用指南推荐肾移植术后最好避孕2年[6]。然而2005年的美国移植协会关于生育和移植的共识表明，肾移植手术1年以后，若移植肾功能理想(肌酐<1.5 mg/dL，尿蛋白<500 mg/24 h，则可以考虑备孕[7]。在 Deshpande的一项Meta分析中，肾移植术后2年之内怀孕会带来更高的活产率和更低的流产率，但是与之伴随的，却是更高的妊娠不良事件发生几率，这些不良事件包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产和早产等[8-9]。所以具体的肾移植术后妊娠时机，究竟是2年之后还是放宽到1年之后，还有待进一步研究以明确。

3 女性肾移植术后患者妊娠期肾功能变化及妊娠结局

妊娠对肾移植术后患者的身体健康状况也会产生很大的影响，影响主要包括两方面，即肾功能状态和妊娠结局。随着妊娠的进展，患者将会面临着肾功能下降的风险，包括蛋白尿、高血压症状的产生，进一步引起子痫前期、子痫及其他妊娠期高血压疾病。

国外研究显示，除敏感患者外，妊娠不会引起移植物的排斥反应。美国国立移植妊娠登记处(NTPR)推荐对移植肾功能失调患者进行移植肾活检病理检查以排除可能的排斥反应，这一操作可以在B型超声引导下完成[10]。从目前的病例报道来看，即便ABO不兼容肾移植，术后发生移植物排斥反应的机会也不大，Kosoku等[11]对1例ABO不兼容移植术后怀孕顺利生产1年后的患者进行了肾脏穿刺活检，未观察到排斥等异常反应。

另一方面，患者孕育的胎儿也可能遭遇很多问题，包括胎儿宫内生长受限、流产、早产等。在Houssni等[12]的研究中，长期随访12例肾移植术后患者，其中所产生的21个妊娠案例中，早产率为19%，胎儿宫内死亡率为10%，流产率为15%。并且在这21个案例中，20%的案例出现了蛋白尿，33%的案例出现了尿路感染，并且5%的案例出现了子痫前期，所有的妊娠案例都出现了贫血的症状。在Mishra等[13]的研究中，调查了19例肾移植术后女性患者，16例成功受孕，并且8例流产，2例早产，6例足月产。在Itabashi等[14]的研究中，发现1983—2005年肾移植术后患者230例，共有12例流产案例和28例活产案例，7例患者接受了辅助生殖技术。在所有活产的案例中，42.9%的患者被观察到在妊娠的最后3个月产生了妊高症，平均妊娠时间为(32.8±5.0)个月，平均新生儿体质量为(2 184±632) g。并且在后续随访的14.5年内，只有1例移植肾失功。Shah等[15]的Meta分析披露，女性肾移植患者术后妊娠活产率为72.9%，甚至超过了正常人群，可能是因为更优质的医疗护理，但是女性肾移植患者术后妊娠的并发症发生几率较高，包括妊高症、子痫前期、妊娠期糖尿病、剖宫产等。综上所述，女性肾移植术后患者妊娠的流产率较高，妊娠不良反应发生率较高，但是活产率尚可,对移植肾的影响比较小且可控。

4 妊娠期免疫制剂使用

随着免疫抑制剂的发展，他克莫司、环孢霉素、糖皮质激素等免疫抑制性药物在肾移植后妊娠患者中的使用越来越频繁，美国食品药品管理局(FDA)根据免疫抑制剂对生育力以及人体健康的影响程度，将这些药物归类为以下5类: A类，没有任何对生物有风险的证据;B类，动物研究显示有风险，但临床试验未显示有相关风险，如强的松、强的松龙、地塞米松等糖皮质激素；C类，不可完全排除风险但尚无明确风险依据的，如环孢素A、他克莫司等；D 类，有明确风险依据的，如硫唑嘌呤、霉酚酸；X 类，禁忌使用。例如，霉酚酸酯属于D类药物，存在使得自发性流产、胎儿先天畸形风险增加的可能。欧洲指南明确表示，西罗莫司可增加胎死宫内的可能性，因此在确认妊娠之后，妊娠前6个月应当停止使用霉酚酸酯和西罗莫司[16]。同时，Yun等[17]的研究表明，地夫可特(Deflazacort)显著减少了临床妊娠的发生率。但是从另外一方面讲，地可夫特对于妊娠的影响时间仍不确定，若是对受精或者着床等过程产生影响，则是减少了妊娠率；若是在早孕期影响，则全或无的影响方式仅仅是增加了早期流产的发生率，不一定会对后续胎儿造成影响。

关于女性肾移植患者妊娠期间免疫抑制剂是否需要调整的问题，Al-Otaibi等[18]的研究显示，比较妊娠期间分别使用环孢素和他克莫司的女性患者肾功能和妊娠结局，发现他克莫司组的移植肾长期肾功能显著优于环孢素组。吴玉仙等[19]的研究观察到类似的结果，提示他克莫司是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂。综上，对于孕产妇而言，为确定最佳的免疫抑制剂治疗方案，临床工作人员需综合评估孕产妇的妊娠期免疫应答，研究药物的疗效及不良反应，据此以调整妊娠期药物的药物类型和剂量，尽可能收益最大，风险最小。

5 女性肾移植术后患者分娩时机和分娩方式

肾功能负荷情况和产科因素决定肾移植术后孕妇终止妊娠的最佳时机。出现以下情况时应立即终止妊娠：(1)肾功能出现逐渐下降的趋势，甚至有可能出现移植肾失功。(2)出现严重产科并发症， 如重度子痫前期、胎儿窘迫、胎膜早破、胎儿畸形和胎死宫内等[20]。针对以上情况，学者列出了下列明确指标:(1)移植肾肌酐清除率在50 ml/min以下。(2)存在持续性尿蛋白或尿蛋白增加者。(3)妊娠初、中期， 肌酐迅速上升者。(4)泌尿生殖系统严重疾病者。(5)发生排斥反应者。孕妇如出现以上指征应立即终止妊娠[21]。若没有立即终止妊娠的指征，孕妇肾功能维持良好且没有严重产科并发症，则应尽量延长孕周至足月分娩。

关于肾移植术后最适宜的终止妊娠方式，终止早期妊娠可行人工流产， 中期可行引产术， 晚期可行阴道分娩或剖宫产。多数学者认为，移植肾多安放于髂窝内，位置位于假骨盆中，因而足月经阴道分娩是完全可行的，不会造成产道梗阻和机械性损伤。但分娩手术自身对患者有一定的损伤， 加之肾移植患者长期应用免疫抑制剂，免疫力较差，术后极易引发感染。

6 肾移植后妊娠新生儿近期及远期预后

学术界关注点不仅要着重于肾移植术后患者对妊娠的耐受情况，更重要的在于肾移植后妊娠对新生儿的近期及远期的存活率是否存在影响。关于近期影响，主要可能出现免疫抑制剂导致的畸形、胎死宫内、流产、宫内生长受限、死产、早产等不良结局。Wyld等[22]研究了692例肾移植后妊娠的新生儿围产期病死率，结果显示为5.8%，约为同期围产期病死率的6倍，但根据孕周调整后的数据再分析则没有统计学差异，因此认为这种差异可能与产科并发症尤其是早产率的增加相关。尽管如此，肾移植后妊娠仍然归属于高危妊娠的情况，需加强对于患者的监护，对新生儿也应加强监护力度及抢救措施管理。远期随访资料目前相对欠缺， Xu等[23]跟踪随访了252例肾移植患者13个月～28岁的后代，发现肾移植术后患者的后代生长以及智能发育、健康状况与正常同龄人相比无显著差异。但值得注意的是，这项研究中只有29例研究对象为肾移植后女性后代，其余均为术后男性后代，导致研究不能较好地说明女性肾移植患者的情况。Schreiber-Zamora等[24]的研究中评估了36例女性肾移植术后患者生产的新生儿出生时和3年后的神经系统发育情况，与对照组相比，肾移植手术不会对生产后代的神经系统发育造成影响，结果中的细微差异可能是由宫内生长不足和早熟导致的。

7 小结与展望

综上所述，肾移植术后受体女性妊娠的活产率尚可，妊娠并发症发生率较高，但是对移植肾的影响较小且可控。临床医师应当根据 FDA的分类指南评估药物的疗效及不良反应，合并孕产妇妊娠期免疫应答情况，明确在妊娠期间药物的血药浓度，调整用药剂量，确定最适宜的免疫抑制治疗方案。肾功能的情况和产科因素决定了肾移植术后怀孕终止妊娠的最佳时机，若出现高危因素应当立即终止妊娠。早期终止妊娠可行人工流产，中期可行引产术，晚期可行阴道分娩或剖宫产。目前研究看来，肾移植术对新生儿的影响主要体现在近期影响，远期对生长、智力发育影响不大。