宫血宁胶囊治疗功能失调性子宫出血 疗效的Meta 分析

贺 克 李晶欣 吴 璇

功能失调性子宫出血（dysfunctional uterine bleeding, DUB）是一种临床常见的妇科疾病，主要是由于内分泌系统紊乱或子宫内膜过度生长导致子宫异常出血，青春期、生育期和围绝经期女性发病率较高[1-3]。症状一般表现为月经失调（月经量过多）、月经周期紊乱、盆腔炎等[4-6]。目前，对于DUB 西医主要采用激素类药物进行治疗[7-9]。宫血宁胶囊的主要成分是从重楼中提取出的皂苷类，具有凉血止痛、化瘀止血功效[10-11]。目前关于宫血宁治疗DUB 的文献报道很多，但尚无循证医学证据支持，本研究就宫血宁胶囊治疗DUB 的疗效进行Meta 分析，旨在为临床合理治疗DUB 提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、Pubmed、Embase和Cochrane 图书馆等，检索时间为建库至2019年5月。检索数据库共得到630 篇文献，其中重复文献70 篇。

1.2 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。2）研究对象：DUB 患者，年龄不限。3）干预措施：观察组采用宫血宁胶囊+常规治疗，对照组只进行常规治疗。常规治疗包括服用一种激素类药物或同时服用两种激素类药物。4）结局指标：治疗有效率、控制出血时间、止血时间、卵泡刺激素水平、黄体生成素水平、雌二醇水平。

1.3 排除标准

1）非RCT 研究；2）重复发表的文献；3）动物实验类文献；4）未提供基本资料的文献；5）综述、总结经验类文献。

1.4 文献筛选、数据提取

中文检索词包括“宫血宁胶囊”“云南白药”“子宫出血”“功能失调性子宫出血”“随机试验”等；英文检索词包括“gongxuening”“dysfunctional uterine bleeding”“DUB”“Randomized Controlled Trial”“RCT”。

由两位研究者分别搜索文献，将检索到的文献导入Endnote 软件中，并阅读文献的题目和摘要，确定是否符合入选标准，如出现意见不统一情况，需经过讨论或第3 位研究者介入进行纳入与否的确定。提取资料信息包括：1）基线信息：如研究者+年份，患者例数、年龄、病程等；2）结局指标：包括治疗有效率、控制出血时间、止血时间、治疗后激素水平等；3）方法学特征：包括随机方法、是否分配隐藏、盲法等。

仔细阅读文献题目和摘要，排除动物实验、非功能失调性子宫出血试验、综述类文献，将剩余27 篇文献全文下载，仔细阅读，符合纳入排除标准的共17 篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3 软件对提取的数据进行Meta分析。计数数据采用RR为效应量，计量数据采用MD作为效应量。区间估计均采用95%CI，P＜0.05为差异有统计学意义。应用χ2检验对结果的异质性进行评价，若I2＜50%，P＜0.1，则认为合并结果间无异质性，选用固定效应模型进行分析，反之则选用随机效应模型。采用倒漏斗图对发表的偏倚性进行评估，通过亚组分析对异质性的来源和结果的稳定性与否进行评价。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征及质量评价

17 篇文献共纳入1463 例患者，对照组721 例，观察组742 例。17 项研究均采用随机对照设计，其中8 项研究采用随机数字表法，1 项采用信封随机法，其他8 项未说明具体随机方法；1 项研究中对照组和试验组各脱落两例患者，故这项研究在结局数据的完整性方面属于高风险，见图2；17 篇文献中两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 Meta 分析效果

2.2.1 两组治疗有效率比较17 篇文献[12-28]均报告了治疗有效率，共1 463 例患者，对照组721 例，观察组组742 例。各研究间无异质性（I2= 0，P=0.86＞0.10），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明，观察组的治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI=1.18～1.28，P＜0.00001）。见图3。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

图2 纳入研究的风险偏倚评估

2.2.2 两组控制出血时间比较9 篇文献[12-19,28]对控制出血时间进行了报道，共808 例患者，其中对照组394 例，观察组414 例。各研究间的异质性较大（I2= 95%，P＜0.00001），故采用随机效应模型对研究进行Meta 分析。结果显示观察组的控制出血时间明显短于对照组，差异有统计学意义（MD=－8.89 h，95%CI=－9.62～－8.15，P＜0.00001）。见图4。

2.2.3 两组完全止血时间比较8 篇文献[12-19]对完全止血时间进行了报道，共717 例患者，其中对照组349 例，观察组368 例。各研究间的异质性较大（I2=89%，P＜0.00001），故采用随机效应模型对研究进行Meta 分析。结果显示观察组的完全止血时间明显短于对照组，差异有统计学意义（MD=－12.14 h，95%CI=－15.95～－8.33，P＜0.00001）。见图5。

2.2.4 两组治疗后激素水平比较

图3 两组患者治疗有效率比较的Meta 分析森林图

图4 两组患者控制出血时间比较的Meta 分析森林图

图5 两组患者完全止血时间比较的Meta 分析森林图

2.2.4.1 两组卵泡刺激素比较8 篇文献[13-14,16-18,20-22]对治疗后卵泡刺激素水平进行了报道，共738例患者。各研究间的异质性较大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用随机效应模型对研究进行Meta 分析。结果显示观察组治疗后卵泡刺激素水平明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=－3.29 U/L，95%CI= －4.66～－1.92，P＜0.00001）。见图6。

2.2.4.2 两组黄体生成素比较8 篇文献[13-14,16-18, 20-22]对治疗后的黄体生成素水平进行了报道，共738 例患者。各研究间的异质性较大（I2= 96%，P＜0.00001），故采用随机效应模型对研究进行Meta 分析。结果显示观察组治疗后黄体生成素水平低于对照组，差异有统计学意义（MD=－1.47 U/L，95%CI= －2.25～－0.68，P= 0.000 3＜0.05）。见图7。

2.2.4.3 两组雌二醇比较8 篇文献[13-14,16-18, 20-22]对治疗后的雌二醇水平进行了报道，共738 例患者。各研究间的异质性较大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用随机效应模型对研究进行Meta 分析。结果显示观察组治疗后雌二醇水平明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=－25.77 nmol/L，95%CI=－40.02～－11.52，P= 0.000 4＜0.05）。见图8。

2.3 亚组分析结果

根据患者年龄将研究进行分类，分为青春期（12～20 岁）和非青春期（＞20 岁）两组。其中青春期组有7 项研究，非青春期组10 项研究。亚组分析结果与整体结果相似，说明Meta 分析整体异质性不受年龄影响。见表2。

图6 两组患者卵泡刺激素水平比较的Meta 分析森林图

图7 两组患者黄体生成素水平比较的Meta 分析森林图

图8 两组患者雌二醇水平比较的Meta 分析森林图

表2 DUB 患者的亚组分析

2.4 发表偏倚

针对治疗有效率这一结局指标制作倒漏斗图评估发表偏倚。结果显示，针对治疗有效率纳入的17 项临床研究的倒漏斗图分布比较对称，提示其存在发表偏倚的风险较小。见图9。

图9 治疗有效率的倒漏斗图

3 讨论

DUB 是指由神经内分泌失调引起，而不是由妊娠、子宫内膜肿瘤、感染或血液病等全身或女性生殖道器质性疾病引起。常发生于青春期或围绝经期，多为无排卵型DUB。引起无排卵型功血的原因，在青春期和更年期不同。青春期DUB 多由于下丘脑-垂体-卵巢轴发育成熟不全或延迟，在下丘脑-垂体与卵巢之间尚未建立起完善的反馈调节机制，在垂体促卵泡素和黄体生成素的作用下，卵泡发育分泌雌激素，但雌激素对下丘脑正反馈应尚不能形成正常月经周期中促卵泡素和黄体生成素高峰，因而卵巢中虽有卵泡发育但不能排卵。围绝经期DUB 主要是由于卵巢功能自然衰退，卵泡数量减少且成熟障碍，同时对垂体促性腺激素反应降低，因而在卵巢功能衰退时排卵停止而导致围绝经期无排卵功血。DUB的主要临床表现为月经量异常、月经周期紊乱、子宫非正常出血，严重的患者会出现子宫长时间持续出血或大量出血，引起失血性休克或诱发贫血。中医学认为，子宫出血的主要病机是由于肾气不足、冲任胞脉失于濡养、气血亏虚、血热妄行等，进而造成气滞血瘀，往往易导致痛经不孕等疾病。目前，中医临床上常采用活血化瘀、凉血止血、软坚散结的中药对气滞血瘀、血热引起的DUB 进行治疗，以缓解痛经，促进包块吸收、消散等[29]。

宫血宁胶囊主要由重楼、蜈蚣、当归、丹参等组成，其中丹参、当归为中医妇科临床常用中药，具有活血化瘀、通络止痛功效，同时当归可补血，与其他药材联合使用具有改善血液微循环、抑制血小板聚集、消炎作用，而且还可以保护血管内皮细胞[30]。现代药理学研究表明，宫血宁胶囊具有类似垂体后叶素作用，对子宫平滑肌细胞有兴奋作用，可促进子宫平滑肌和血管收缩[31]。

本研究结果表明，应用宫血宁胶囊治疗DUB 的治疗有效率显著高于对照组；控制出血时间、完全止血时间及治疗后激素水平（卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇）均显著低于对照组。

本研究尚存在一定局限性：1）目前发表的有关宫血宁胶囊治疗DUB 的研究均为国内研究，且符合RCT 研究的相对较少，可能存在发表偏倚；2）纳入的文献中治疗有效率的评判标准不统一，可能会对结果的判定有影响；各文献中用药疗程及先后顺序不一致，可能造成差异性；3）对激素水平的测定时间段不一致，有可能对异质性造成影响。

综上所述，宫血宁胶囊治疗DUB 的疗效优于对照组。但由于现阶段已发表的文献质量相对较低，还需要综合一些大样本、高质量的研究对其疗效进行进一步佐证。