11例HIV阴性浆母细胞淋巴瘤(PBL)的临床特征分析

陈 晨 周宇红 顾思楠 徐 蓓 陆维祺 张 新 葛晓雯 徐佳岱 刘 澎

(1复旦大学附属中山医院血液科,2肿瘤内科,3普外科,4呼吸科,5病理科 上海 200032)

浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma,PBL)是一类罕见的弥漫大B细胞淋巴瘤。1997年,首次由Delecluse报道了16例患者,初发病灶均来自口腔,其中15例为HIV阳性[1]。2016年,WHO将其归类为人类免疫缺陷综合征相关淋巴瘤,认为与HIV和EB病毒感染有关,或与其他免疫缺陷状态相关,如服用免疫抑制剂、器官移植或老年相关免疫衰退等[2-4]。PBL恶性程度高、侵袭性强、预后差,目前没有公认有效的治疗方案。近年关于HIV阴性PBL报道不断增加[5-8]。本文旨在对复旦大学附属中山医院诊断的11例HIV阴性PBL患者的临床特点、治疗及预后进行回顾性分析,以期为疾病的诊治积累经验。

病例资料以2007年1月至12月间我院诊断的11例PBL患者为研究对象,通过对我院电子病历系统进行检索,收集临床病史、实验室、影像学检查、病理资料及治疗情况。临床疗效评估参照2017年国际工作组共识淋巴瘤疗效评价标准(RECIL 2017)分为:完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、轻微缓解(minor response,MR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。

随访和生存定义通过我院住院部及门诊就诊记录进行患者随访,对于无完整记录者进行电话、电子邮件及信函方式随访。随访截止时间为2018年5月31日,中位随访时间为5.7(0.4～22.2)个月。总体生存时间(overall survival,OS)定义为确诊至死亡或末次随访时间,无进展生存时间(progression-free survival,PFS)定义为确诊至疾病进展或末次随访时间。

临床特点11例PBL患者均为HIV阴性,其中男性8例,女性3例。中位年龄45(31～69)岁,60岁以上5例。11例均为结外器官受累起病:胃肠道6例,骨骼3例,肺和浆膜腔积液各2例,肝脏、腿部软组织各1例,无骨髓受累。初诊Ann-Arbor分期Ⅳ期9例,Ⅲ期1例,1例未能分期。5例患者存在B组症状,且不局限于Ⅳ期。初诊时11例患者的血清白蛋白均在30 g/L以上,9例乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)高于正常上限(≥215 U/L)。国际预后指数评分(international prognostic index score,IPI score):0～2分共3人,3～5分共7人(表1)。

病理特点11例患者的肿瘤细胞均为大而偏位的细胞核,核仁显著,胞质丰富,嗜碱性,形态学表现典型。病理形态及免疫表型详见图1,免疫组化表型详见表2。CD20阴性8例,弱阳性2例。CD79α阳性5例,弱阳性2例,阴性3例。所有患者均表达CD38或VS38C。CD138阳性4例,阴性4例。λ阳性4例,弱阳性1例,阴性2例。κ弱阳性3例,阴性4例。5例患者行EB病毒编码小RNA(EBV-encoded small RNA,EBER)原位杂交检测,其中1例阳性。MUM-1阳性5例,阴性2例PAX-5弱阳性2例,阴性4例。IgM阳性4例,IgG弱阳性1例。CD3弱阳性5例,阳性1例。CD30阳性1例,弱阳性1例。10例患者行Ki67检测,中位数为75%(30%～90%),1例为30%,余均在60%以上。

疗效和预后7例患者采用一线CHOP(环磷酰胺+表柔比星/脂质体阿霉素+长春地辛+泼尼松)样方案治疗(表1),其中1例联合硼替佐米治疗,疗效:CR 2例,PD 5例。1例患者采用RCD方案治疗(来那度胺+环磷酰胺+地塞米松);1例采用EPOCH方案治疗3个周期后失访;1例因首发部位为肺,于呼吸科诊治,采用EP(依托泊苷+顺铂)方案治疗3个周期;1例选择中药治疗,疗效均为PD。中位PFS为4.9个月,中位OS为7.8个月,中位随访时间为5.7 (0.4～22.2)个月。

讨论国外报道HIV阴性PBL有29%～37%与免疫抑制状态相关,如实体器官移植、EB病毒感染、自身免疫性疾病、老年等,其中移植后免疫异常占50%[9-11]。本中心11例患者中5例(45%)与免疫抑制状态相关,比例高于国外报道。5例老年患者中,1例为肾移植后服用免疫抑制剂伴EB病毒感染患者,1例为EB病毒感染。国内其他中心的老年患者比例也较国外文献多,存在各类免疫抑制疾病或医源性免疫抑制因素的患者较少[6,12]。以此推测,亚洲人群PBL发病与老龄引起的免疫衰退关系密切。

本中心男性患者占72%,明显高于女性,与国外文献报道一致[10]。就诊时Ann-Arbor分期Ⅳ期、LDH升高及IPI评分中高危以上者居多,提示肿瘤负荷高,疾病进展快。文献报道HIV阴性PBL结外受累广泛,异质性强[6,11-13],国内其他中心的病例初诊累及部位多样。本中心11例患者均为结外受累起病,胃肠道受累者最多(55%)。本中心患者起病更隐匿,初诊Ⅳ期患者明显多于其他中心,在各中心治疗方案相似的情况下,可能是导致患者中位OS及中位随访时间较其他中心短的原因,可见早期治疗的重要性。

表1 11例HIV阴性PBL患者临床特点及预后Tab 1 Clinical characteristics and prognosis of 11 HIV-negative PBL cases

CNS:Central nervous system;LDH:Lactate dehydrogenase;EBV:Epstein-barr virus;IPI:International prognostic index;PFS:Progression free survival;OS:Overall survival;PBMC:Peripheral blood mononuclear cell;auto-HCT:Autologous hematopoietic cell transplantation;-:Negative;NA:Not available.1-11:Patient number.

A:HE staining (*400);B-G:Immunohistochemistry with HE staining (*200).

图1 HIV阴性PBL组织病理及免疫表型
Fig 1 Histopathologic features and immunophenotype of HIV-negative PBL

表2 11例HIV阴性PBL患者的病理特点Tab 2 Pathological features of 11 HIV-negative PBL cases

NA:Not available;+:Positive;-:Negative.EBER:EBV-encoded small RNA.

11例患者形态学表现典型。免疫表型CD38、VS38C或CD138中至少有1项浆细胞标记物阳性,5例患者表达MUM-1,少有PAX-5表达,与既往报道一致[10],18%的患者CD20局灶阳性,较文献报道(10%)略高[14]。既往报道[4]HIV阳性PBL患者EBER阳性率约为75%,移植后PBL为67%,其余(不包括自身免疫性疾病或医源性免疫抑制因素)为50%。本中心除1例移植后患者EBER阳性,其余5例患者均为阴性,比例较低。

1例患者(编号5) Ki67检测为30%,余均在60%以上,可见肿瘤增殖迅速,侵袭性强。虽然该患者Ki67表达仅30%,但临床进展迅速,结外器官广泛累及,侵袭性极强,考虑Ki67表达量低与病灶快速增殖引起组织坏死及抗原脱落有关。鉴于HIV阴性PBL与浆母细胞样浆细胞瘤之间存在鉴别难点[15],该患者采用两者兼顾的RCD方案(来那度胺+环磷酰胺+地塞米松)进行治疗。1例患者(编号11)因腹膜占位于外科就诊,起病时ECOG评分为3分,一般情况差,无法耐受手术。肿块包绕大血管介入超声下穿刺风险极大,故取腹水脱落细胞行肠衣包埋,未进行Ki67等免疫表型检测。但肿瘤细胞形态典型,浆细胞相关免疫表型阳性,临床特征符合PBL诊断。

PBL的自然病程极短,HIV阳性PBL中位OS为3个月,HIV阴性为 4个月[16]。化疗可延长生存,但目前无标准疗法[10]。本中心7例患者采用CHOP及CHOP样方案治疗,仅2例存活。NCCN指南[17]指出HIV阳性PBL患者使用CHOP及CHOP样方案并不合适,推荐剂量调整的EPOCH、Hyper-CVAD、CODOX-M/IVAC等更强效的化疗方案,同时推荐CR后行自体干细胞移植。较HIV阳性PBL,HIV阴性PBL预后更差[7],中位OS仅为9个月,2年OS为10%,本中心数据与文献相仿。国人HIV阴性PBL患者中老年人较多,对于强化疗多难以耐受,因而HIV阴性PBL的治疗方案仍需进一步探索。文献报道过硼替佐米或来那度胺治疗PBL取得良好疗效的病例[18-19],本中心各有1例患者使用,均未能获得长期存活,说明PBL患者存在异质性。

综上所述,本中心HIV阴性PBL表现为老年、男性患者居多,起病时肿瘤负荷高,结外受累部位胃肠道比例高,病情进展快,预后差,早期治疗可延长生存。传统CHOP及CHOP样方案疗效不尽人意,有待进一步探索新型治疗方案。