磁共振扩散加权成像(DWI)评估前列腺癌Gleason评分(GS):单指数模型与峰度模型比较

单颖婵 刘 锴 曾蒙苏 周建军

(1复旦大学附属中山医院放射科 上海 200032; 2上海市影像医学研究所 上海 200032)

前列腺癌在全球癌症发病率调查中排名居高不下,死亡率仅次于肺癌[1-2]。前列腺癌是一种高度异质性的肿瘤,即在同一个癌症患者的腺体内同时存在几种不同分化程度的癌细胞群体。Gleason评分(Gleason score,GS)系统是目前应用最广泛的评断前列腺癌恶性程度的评分系统,其主要病理组织学依据为癌灶腺体结构形态,GS越高表明恶性程度越高,侵袭性相应增加,越容易发生远处转移,因此GS可以作为患者进一步临床治疗的良好依据。穿刺活检具有一定的风险且有可能引发后遗症,如出血、感染等,文献报道的诊断率约48%[3],因此穿刺结果阴性并不能排除癌灶的存在,仍然需要随访或者重复穿刺。常规经直肠超声引导下的系统穿刺活检不能评估肿瘤大小,且存在由于细针穿刺带来的抽样误差导致的漏诊代表性病灶,致使穿刺病理结果得到的GS可能并不准确。

磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)是唯一无创性评估活体内组织水分子扩散运动的技术,研究表明DWI参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值与GS有良好的相关性[4-6]。但是传统的ADC值是通过单指数模型计算得到的,该模型假设组织中水分子的扩散是服从高斯分布,即纯自由水状态,但实际上人体组织尤其是肿瘤组织中的水分子进行的扩散运动远比这要复杂得多。扩散峰度模型引入参数Kapp评估峰度,由于高斯行为的偏差在水分子由其中扩散的组织复杂性决定,因此这种扩散峰度可以被视为组织结构复杂程度的量度,组织微结构空间越复杂越不规则,峰度值越高[7]。本文旨在探究这两种模型在评估前列腺癌的Gleason分级中的诊断能力及二者是否存在差异。

资料和方法

临床资料本研究为前瞻性研究,通过复旦大学附属中山医院伦理委员会的审批,在检查前均获得患者本人的知情同意。收集本院2017年5月至2018年12月间接受前列腺3.0T多参数磁共振成像(multiparametric MRI,mpMRI)的患者。纳入标准:(1)临床疑诊前列腺疾病行前列腺MRI;(2)未经过治疗的首诊病例;(3)手术或穿刺病理证实为腺癌,进行GS,且获得的病理结果与MRI相隔时间不超过3个月。排除标准:(1)存在MRI禁忌证;(2)病灶长径<5 mm,无法勾画ROI或存在很大采样误差的可能;(3)影像上无法明确病灶;(4)患者配合度差,图像质量不佳;(5)仅获得穿刺病理,且GS<9。

最终纳入患者43名(表1),年龄57～85岁,平均年龄为70岁,中位年龄为69岁,自述存在相关临床表现的19名,包括尿频尿急、排尿困难、夜尿增多、肉眼血尿、体重短期减轻中的一种或几种,另外有一名患者自述有感染病史,抗感染治疗有效。术前查得最高PSA水平范围为4.36～102.10 ng/mL,平均(28.87±26.02) ng/mL,中位数为20.89 ng/mL。其中40名经穿刺后确诊行根治术治疗,3名穿刺确诊后或在MRI检查中发现远处转移选择内分泌治疗,其中2名GS 4+5=9,1名GS 5+4=9。以上病例依据GS大小作如下分组:低危组GS ≤3+4,13例;中危组GS =4+3,11例;高危组GS >7,19例。

表1 43名入组患者临床资料数据Tab 1 Clinical data of the 43 patients

#3 cases of GS=9 were evaluated by biopsy.

MR检查方案使用美国GE公司生产的750型3.0T磁共振扫描仪,32通道腹部线圈,检查序列包括:常规T1-weighted imaging(T1WI)、T2-weighted imaging(T2WI)、DWI及动态增强磁共振扫描(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)。T2WI使用螺旋桨技术加抑脂(Propeller fs T2WI),并分别获取横断位、冠状位及矢状位3组图像,具体扫描参数如下:横断位T2WI,TR 7 972 ms,TE 93 ms,层厚3.0 mm,层间距0.5 mm,NEX 3.0次,FOV 20 cm*20 cm,矩阵320*320;冠状位T2WI,TR 6432 ms,TE 95 ms,层厚3.0 mm,层间距0.5 mm,NEX 2.0次,FOV 22 cm*22 cm,矩阵320*320;矢状位T2WI,TR 7 486 ms,TE 106 ms,层厚3.0 mm,层间距0.5 mm,NEX 2.5次,FOV 22 cm*22 cm,矩阵320*320。DWI检查采用单次激发自旋平面回波序列行横断位扫描,TR 2 000 ms,TE minimum,层厚3.0 mm,层间距0.5 mm,矩阵128*160,FOV 28 cm*25.2 cm,b值采用0、50、100、200、900、1 100、1 400、1 800、2 200、2 500和3 000 s/mm2,对应NEX分别为1、1、1、1、4、4、6、8、10、10和12。DCE-MRI采用3D T1 LAVA FLEX序列,并使用了拉链技术,具体参数如下:TR 3.6 ms,TE Min Full,层厚4.0 mm (ZIP2),层间距0 mm,矩阵160*128,FOV 28 cm*28 cm,扫描50期(第一期为增强前蒙片)。使用钆双铵对比剂,剂量为0.1 mmol/kg,经肘静脉以2～3 mL/s的速度团注。

DWI图像的数据测量及分析由2位有2年以上前列腺疾病研究经验的放射科医师采用盲法独立阅片,分别对病灶的位置、范围、信号特点等进行评价,依据PI-RADS V2诊断标准对可疑灶进行评分,每个患者均获得1～4个具有PI-RADS V2评分的病灶。依据病理结果共同讨论决定用于勾画ROI的病灶,标准:(1)病灶在T2WI、DWI、DCE-MRI上均能在同一位置找到,且范围相仿;(2)属于PI-RADS范畴的3～5分;(3)病灶体积(在DWI上,b=2 200)≥0.5 cm3。病理结果指示病灶位置(肿瘤区):(1)有2个以内满足以上标准的病灶(后文简称标准病灶),则选择PI-RADS范畴得分最高者(后文简称得分);(2)有超过2个标准病灶的,则选择得分最高的两个,当存在相同评分需要选择时,选择体积最大的一个。同一个患者中选取的所有标准灶视为一个ROI,取参数平均值分析。数据的测量由2名医师分别使用 IMAge/enGINE MR_Diffusion后处理软件V2.0.3在DWI (b=2 200)上勾画,避开尿道、输精管、出血灶。该软件的ROI 3D勾画技术较逐层勾画更简便,并提高了病灶的自动识别,最后由软件计算得出每个ROI的单指数模型参数ADC的平均值和峰度模型参数Kapp、Dapp的平均值。数据分析使用2名观察者所测得每个参数的均值。单指数模型及其参数计算公式为Sb/S0=exp (-b*ADC),其中Sb是对应b值下的信号值,S0即b=0时的信号基线值;峰度模型及参数服从公式Sb/S0=exp (-b*Dapp+b2*Dapp*Kapp/6),参数Dapp为校正后的ADC;表征高斯分布的部分,Kapp为表观扩散峰度值,为无量纲参数。

统计学分析应用SPSS 20.0版及MedCalc 15.8版软件系统作统计分析。使用组间相关系数(interclass correlation coefficient,ICC)分析评估2名观察者所测得数据间的一致性(<0.40,一致性差;0.40～0.59,一致性一般;0.60～0.74,一致性好;0.75～1.00,一致性优异);Shapiro-Wilk检验用于检验各参数是否服从正态分布,P>0.05服从正态分布;使用Spearman 相关分析检验癌区DW参数与Gleason评分的相关性,并分析ADC和Kapp的相关性(0.0～0.2,非常弱甚至可以忽略;0.2～0.4,弱;0.4～0.7,中等;0.7～0.9,强;0.9～1.0非常强);单因素方差分析和独立样本t检验用于三组及两组间参数差异显著性分析,使用Kruskal-Wallis单因素方差分析(即κ样本)及Mann-Whitney U检验分别行三组及两组间非参数检验分析;通过ROC曲线评估各参数鉴别诊断不同GS分组前列腺癌的效能,参数间AUC差异分析使用DeLong方法,并得出95%CI,供参考的诊断临界值及其相应的敏感性、特异性、约登指数。P<0.05为差异有统计学意义,且均为双尾检验。

结 果

共勾画ROI 43个,所涵盖癌灶的PI-RADS综合得分情况为:3分者4个,4分者24个,5分者26个,其中有1个ROI同时包含2个评分为4分的病灶,10个ROI包含评分为4、5分的病灶。

组间一致性及参数正态性检验2名观察者所测得43个ROI参数ADC、Kapp、Dapp值均具有良好的一致性,其ICC值分别为0.95 (95% CI:0.90～0.97)、0.94 (95%CI:0.90～0.97)和0.97(95%CI:0.94～0.98)。ADC (P=0.52)、Kapp (P=0.18)服从正态分布,Dapp (P=0.03)不服从正态分布。

DWI参数与癌灶GS相关性分析参数ADC、Dapp与癌灶的GS呈中等程度负相关,而Kapp则与其呈中等程度正相关(表2)。此外,ADC与Kapp呈强的负相关(ρ=-0.856,P=0.00)。

表2 各参数与癌灶GS的Spearman相关系数分析结果Tab 2 Spearman’s rank correlation analysis of parameters and GS

DWI参数鉴别不同GS组别前列腺癌效能分析ADC、Dapp和Kapp在组别GS≤3+4和GS>7间差异均有统计学意义(P<0.05);在组别GS≤3+4和GS=4+3间的差异均无统计学意义;仅Kapp在组别GS=4+3和GS>7间的差异具有统计学意义(P<0.01);此外,ADC、Dapp和Kapp在组别GS≤3+4和GS>3+4间差异均有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析显示Kapp的AUC最大,但是3个参数的AUC比较差异无统计学意义(P=0.58～0.76)。具体结果参见表3、4及图1,图2、3为典型病例示例。

表3 扩散参数高低危组间差异显著性检验结果Tab 3 Significance test of difference of DW parameters between Low- and High-risk groups

aADC and Kapp were analyzed by independent-samplesttest;bDapp was analyzed by Mann-WhitneyUtest.

表4 扩散参数鉴别诊断GS≤3+4和GS>3+4组的ROC曲线分析结果Tab 4 ROC curve analysis of DW parameters for differentiating GS≤3+4 and GS>3+4 groups

The receiver operating characteristic curve of ADC,Dapp,Kapp for differentiating GS≤3+4 and GS>3+4 groups.Gray line:Chance diagonal.

图1 DW参数ROC曲线比较图
Fig 1 Comparison of ROC curves of DW parameters

讨 论

本研究得出单指数模型的参数ADC值与峰度模型的参数Dapp、Kapp均能鉴别诊断高低危前列腺癌。单指数模型即传统ADC,现已在临床工作中得到了很好的推广。以往研究已证实前列腺良性疾病的ADC值高于恶性肿瘤[8],ADC值对前列腺癌病灶侵袭性预测的研究在不断开展。前列腺癌肿瘤组织细胞组分随着GS增加[9-10],利于扩散的基质、腺体腔隙组分减少,不利于扩散的血管及上皮细胞的成分增多,从而影响组织中自由水分子的扩散运动,进而反映在ADC值的改变上[11-12]。许多研究表明ADC值与GS存在负相关[5,6,13-16],本研究也得出类似结果。Anwar等[13]探究ADC值(使用b值50、400和800 s/mm2,1.5T)预测外周带前列腺癌侵袭性的研究结果显示,ADC值有助于鉴别诊断低危(GS=6)和高危(GS>7)的前列腺癌,亦能鉴别诊断中危(GS=7)和高危(GS>7)的前列腺癌,但是在低、中危组间ADC差异无统计学意义。Wu等[16]的研究(50、400、800 s/mm2,3.0T)也得到了相似的结果,这有可能是因为GS=6和GS=7的肿瘤组织微观结构改变的差异不大,他们还得出肿瘤组织中ADC最小值在GS=3+3组与GS=3+4组之间差异有统计学意义。既往的研究中使用的GS分组依据多来自活检穿刺,GS分组的真实情况存疑。本研究中使用的病理结果除了3个高分组病例(GS=4+5/5+4)外均来自根治术后的大体标本,因此分组结果更为可靠。近年研究表明GS=4+3的前列腺癌较GS=3+4者更容易发生转移事件,概率分别为2.8%和0.9%,总体生存率前者较后者降低23%[17]。GS=3+4的肿瘤具有较高的生物学惰性和较好的预后,推荐积极监测,避免过度治疗[18]。本研究结果表示ADC能够鉴别GS≤3+4和GS>3+4的肿瘤,有助于临床决策,但是分别比较GS=4+3和GS≤3+4、GS>7癌区ADC值差异无统计学意义,一方面可能是受样本量的限制,另一方面也可能是因为微观结构差异不明显。

Images show a case of seventy two-year-old man with prostate cancer (GS 3+4=7,lesions in left lobe of prostate,

图2 典型病例1
Fig 2 Typical case 1

Images show a seventy-year-old man with prostate cancer (GS 4+5=9,lesions in both lobes of prostate,T3a,PSA 7.9 ng/mL).The index lesion (1.8 cm) in the left PZ,PI-RADS V2 category 5.A:The lesion is indicated by an red circle on T2WI;B-E:Images obtained with b values of 900,1 100,2 200 and 3 000 s/mm2,as the b value increases,the signal of the normal tissue is gradually suppressed,whereas the tumor’s signal becomes more and more obvious;F:Mean ADC value of ROI is 0.544 *10-3mm2/s on ADC map;G-H:Dapp and Kapp values are 0.940*10-3mm2/s and 0.943 on pseudo color maps,respectively.

图3 典型病例2
Fig 3 Typical case 2

单指数模型是假定组织中水分子的扩散运动,是服从高斯分布的最简单的拟合方式。然而实际上组织中水分子的扩散运动要比纯水的运动复杂,而且磁共振设备的更新使高b值DWI扫描成为可能,随着b值的增加水分子扩散的非高斯特性越发明显。DWI的高等模型之一峰度模型即是以水分子的非高斯运动来曲线拟合的,引入了扩散峰度系数Kapp,并且生成经过校正后的ADC-Dapp。近年有研究表明峰度参数Kapp与前列腺癌的病理参数中细胞质、基质占比呈负相关,与细胞占比呈正相关[12]。细胞内扩散可以通过例如带电荷的大分子(包括蛋白质和极化膜)来限制,导致水分子的缔合。这些水分子的细胞内相互作用促进非高斯扩散行为,增加了峰度,尤其是在具有许多大界面的细胞和不规则、异质性高的组织环境中增加明显。因此随着肿瘤GS升高,Kapp值增加,本研究结果表明Kapp在鉴别高低危前列腺癌方面具有良好的诊断效能。Suo等[19]的研究(b=0、500、80、1 200、1 500、2 000 s/mm2,3.0T)结果得出Kapp和Dapp能有效鉴别正常前列腺外周带组织和前列腺癌,且比ADC的重叠范围小,Kapp和ADC均能鉴别诊断GS=6、7和GS ≥8的前列腺癌,而Dapp与GS之间无相关性。这一点与本实验得出的结果不同,可能是抽样误差导致。Dapp与ADC表达相近的意义,数值上前者较后者稍大,Lu等[20]认为这表明峰度模型较单指数模型得到了更适合的拟合。

通过ROC曲线分析得出3个参数间的AUC差异无统计学意义,这与之前的研究结论基本一致[21-22]。但Kapp在3次(样本数分别为20、33、43)阶段性结果分析中,始终稳定地保持最大的AUC,仅Kapp能够鉴别GS=4+3和GS>7的前列腺癌病灶。一项大样本量(n=121)的研究报告显示[23],Kapp在鉴别高低级别GS肿瘤的敏感度显著高于ADC和Dapp,分别为68.6%、51.0%和49.0% (P<0.004)。本研究中相应的敏感度为92.31%,Youden指数为0.66,提示将DKI纳入前列腺MRI方案的潜在临床优势。另外本研究和部分既往研究都得出ADC值和Kapp值存在明显的负相关[24-25],这可能表明,它们传递了相似的肿瘤微观结构信息。有研究表明ADC联合Kapp较单独的ADC能更好地鉴别诊断GS分组[24]。

本研究存在几点局限:(1)病例来源单一,病例数较少;(2)并未区分外周带及中央区腺体癌灶影像诊断差异;(3)手动绘制ROI,尽管3D绘制提供了方便,但是人为或软件系统误差仍不能完全避免;(4)病理结果参照并非来自大体标本的逐层切片,因此影像上病灶的定位有可能存在一定偏差。

综上所述,DWI单指数模型参数和峰度模型参数均有助于术前评估前列腺癌的Gleason分级,但差异无统计学意义;Kapp可能是肿瘤侵袭性的优秀预测因子,推荐将DKI应用于临床。Kapp在预测肿瘤侵袭性方面的优势有待多中心试验进一步论证。

致谢本院放射科技术组GE750机器值班技术人员及技术组老师为磁振检查提供了支持,本院泌尿外科朱延军医师提供了病源。