盐酸安妥沙星片临床应用评价

李 霞，张晨曦，贡联兵

(中国人民解放军第305医院药剂科，北京 100017)

盐酸安妥沙星片是我国科学家自主创制的第4代氟喹诺酮类药物[1]。2009年6月，国家食品药品监督管理总局批准盐酸安妥沙星片上市，目前其已成为临床抗感染治疗的药物选择之一。为了对盐酸安妥沙星片进行上市后再评价，本文收集了盐酸安妥沙星片上市后的相关文献，对其应用状况、有效性和安全性等方面进行评价。

1 药理作用特点

1.1 抗菌、杀菌活性

安妥沙星为左氧氟沙星结构改造的氟喹诺酮类抗菌药物，其主要作用机制是通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ的活性，阻碍细菌DNA的复制，达到抗菌作用[2]。

体外实验研究了盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的持续效应：抗菌药物后效应(post-antibiotic effect，PAE)、抗菌药物后亚抑菌浓度效应(post antibiotic sub-MIC inhibitory concentration effect，PASME)和抗菌药物亚抑菌浓度效应(sub-MIC effect，SME)[3]。该研究采用宏量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentrations，MIC)；35 ℃环境中细菌暴露于抗菌药物2 h后用稀释法去除抗菌药物，以活菌计数法计数作细菌生长曲线，计算PAE、PASME和SME。结果显示，盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均呈现明显的PAE、PASME和SME，且PASME、SME均呈现明显的浓度依赖特点。证实盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均可产生明显的PAE、PASME和SME，提示制订给药方案时可考虑适当延长给药时间间隔。

有研究为确定安妥沙星对葡萄球菌属、肠杆菌科、非发酵菌及嗜血菌属的琼脂稀释法体外抗菌活性测定临界浓度，采用标准琼脂二倍稀释法测定安妥沙星对临床常见致病菌的MIC，并与临床常用的氟喹诺酮类抗菌药物进行比较分析，结合人体药动学(pharmacokinetics，PK)参数，初步确定安妥沙星对常见细菌的临界浓度[4]。该研究中对临床分离致病菌的MIC测定值显示，安妥沙星的抗菌作用与左氧氟沙星接近，体外抗菌活性与左氧氟沙星的相关性最好，1次口服300 mg后PK参数与左氧氟沙星1次口服400 mg相似，综合PK/药效学(pharmacodynamics，PD)理论，初步设定安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定的临界浓度为，嗜血菌敏感临界浓度为≤1，其它细菌敏感、中介与耐药临界浓度分别为≤2、4和≥8 mg/L。通过体外抗菌活性比较，结合PK/PD理论，初步确定了安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定对常见细菌的临界浓度，供临床应用参考与验证。

1.2 PK特点

盐酸安妥沙星1日给药1次，1次200 mg，首次剂量加倍(400 mg)，其血药浓度可以在第2日达到稳态水平；其血药浓度达峰时间为(1.5±0.7) h，稳态峰浓度为(2.10±0.39) mg/L，谷浓度为(0.53±0.25) mg/L，波动度为1.6±0.4，稳态血药浓度曲线下面积为(24.32±6.03) μg·h/ml，120 h尿中累积排泄百分率为60.06%，见图1[5-8]。

图1 健康受试者服用盐酸安妥沙星后的血药浓度-时间曲线[1次200 mg(首剂400 mg)，口服，1日1次，连续6 d]Fig 1 Blood concentration-time curve of health volunteers after taking Antoxacin hydrochloride tablet[200 mg once (400 mg of the first dose), orally, once a day for 6 consecutive days]

2 临床应用

2.1 治疗急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染

肖永红等[9]采用区组随机化、双盲双模拟、多中心、平行对照的临床试验设计方法，选用左氧氟沙星片为对照药物，进行了盐酸安妥沙星片治疗急性细菌性感染的临床研究，疗程7～14 d。结果显示，719例患者入选，其中安妥沙星组359例，左氧氟沙星组360例，分别有330、337例完成研究，被纳入符合方案集(per-protocol set，PPS)分析人群；安妥沙星组、左氧氟沙星组PPS人群治疗结束后第1日的临床痊愈率分别为79.7%、77.4%，有效率分别为95.2%、96.7%，细菌清除率分别为96.7%、97.5%；呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染患者分别为239、240和240例；两组患者的临床疗效相近，差异无统计学意义(P>0.05)。提示盐酸安妥沙星片治疗急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切。

2.2 治疗急性呼吸道感染

杨春等[10]采用随机对照、双盲双模拟、平行对照的试验设计，选用40例急性呼吸道感染患者，随机分为2组，每组20例，试验组予以盐酸安妥沙星片剂和安慰剂，对照组予以左氧氟沙星片剂和安慰剂，1日服药2次，每次间隔12 h，疗程均为7～14 d。结果显示，盐酸安妥沙星片剂与盐酸左氧氟沙星片剂具有相似的临床疗效、细菌学疗效和不良反应发生率，两者的差异均无统计学意义(P>0.05)。提示盐酸安妥沙星片剂治疗呼吸道感染疗效确切，安全性好。

2.3 治疗自发性腹膜炎

孙学强等[11]观察了安妥沙星对社区获得非复杂性肝硬化自发性腹膜炎的疗效和安全性。该研究中的51例自发性腹膜炎患者均为社区获得、非复杂性肝硬化患者，随机分为观察组24例和对照组27例，其中对照组静脉给予头孢噻肟1次2 g，1日2次，共10 d；观察组口服安妥沙星片，首日1次400 mg，以后9 d，1日1次，1次200 mg。结果显示，与治疗前比较，观察组患者口服安妥沙星片10 d后丙氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均明显降低，白蛋白水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，而肌酐水平、凝血酶原时间均无明显变化，QT间期无延长；两者患者治疗有效率的差异无统计学意义(P>0.05)。提示口服安妥沙星治疗非复杂性肝硬化自发性腹膜炎安全有效。

一项研究观察了安妥沙星治疗自发性腹膜炎的效果[12]。将60例自发性腹膜炎患者随机分为观察组和对照组，每组30例，对照组患者使用诺氟沙星治疗，观察组患者使用安妥沙星治疗。结果显示，治疗后，观察者组患者的总有效率明显高于对照组，不良发应发生率明显低于对照组，丙氨酸氨基转移酶、白蛋白及腹水中性粒细胞水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示安妥沙星治疗自发性腹膜炎的效果显著，可降低不良反应发生率。

2.4 治疗急性肾盂肾炎

一项研究观察了安妥沙星治疗急性肾盂肾炎的安全性和有效性[13]。采用随机、双盲双模拟、平行对照的试验设计，将36例急性肾盂肾炎患者分为两组，每组18例。试验组予以安妥沙星片和安慰剂，对照组予以左氧氟沙星片和安慰剂，1日服药2次，每次间隔12 h，疗程均为7～14 d。结果显示，停药第1日，试验组、对照组全分析集人群的有效率分别为94%、100%，细菌清除率分别为91%、93%，不良反应发生率均为11%，两组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。提示安妥沙星治疗急性肾盂肾炎的疗效确切。

2.5 联合用药

2.5.1 萆薢分清丸联合盐酸安妥沙星片治疗ⅢA型前列腺炎：张玉艳等[14]将150例ⅢA型前列腺炎患者随机分为A、B和C组，每组50例。A组单独给予萆薢分清丸，1次6 g，口服，1日2次；B组单独给予盐酸安妥沙星片，口服，首日剂量0.4 g，以后1日0.2 g，1日1次；C组给予萆薢分清丸(用法与用量同A组)+盐酸安妥沙星片(用法与用量同B组)。结果显示，治疗4周后，A、B和C组患者治疗总有效率分别为76.00%、78.00%和94.00%，C组患者与A、B组的差异均有统计学意义(P<0.05)；三组患者慢性前列腺炎症状评分均较治疗前明显降低，且C组患者降幅明显大于A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；三组患者前列腺液中的白细胞数量均较治疗前明显减少，且C组患者降幅明显大于A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.5.2 安妥沙星联合地红霉素治疗非淋菌性尿道炎：贝建强[15]比较了安妥沙星联合地红霉素与单用地红霉素治疗非淋菌性尿道炎的临床疗效。将136例支原体和(或)衣原体无合并症的尿道炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组70例患者使用安妥沙星联合地红霉素治疗，安妥沙星1次200 mg，1日1次，首次加倍，地红霉素1次500 mg，1日1次；对照组66例患者单纯使用地红霉素治疗，1次500 mg，1日1次，均连续服用14 d。结果显示，治疗组患者的治愈率、总有效率和病原菌清除率分别为74.3%、98.5%和74.7%，分别高于对照组的47.0%、95.5%和47.1%；两组患者治愈率、病原菌清除率的差异有统计学意义(P<0.05)，但总有效率的差异无统计学意义(P>0.05)。

3 安全性评价

3.1 实验室耐受性和安全性

赵彩芸等[16]评价了健康受试者单次口服高剂量盐酸安妥沙星的耐受性和安全性。将30例健康受试者分为600、800和1 000 mg组，每组8例，分别单次口服盐酸安妥沙星600、800和1 000 mg；安慰剂组，每组6例。用药后，定时进行实验室、心电图和脑电图检查。结果显示，30例受试者全部完成了研究；600 mg组未见不良事件；800 mg组有3例受试者出现5例次不良事件，主要为恶心、呕吐，考虑与研究药物有关；1 000 mg组有6例受试者出现10例次不良事件，主要为恶心、呕吐、头晕及双足点状红斑，考虑与研究药物有关或很可能有关；安慰剂组受试者未见不良事件。提示盐酸安妥沙星片600 mg为本次试验用药的最大安全耐受剂量。

3.2 临床不良反应

自2009年至2018年，我国公开发表的安妥沙星上市后临床用药文献和国家药品不良反应中心收集统计的不良反应报告提示：安妥沙星出现的不良反应基本为一过性，停药后即可消失，未对患者造成更严重的影响[17-19]。肖永红等[9]对左氧氟沙星组357例、盐酸安妥沙星组356例患者进行了安全性评价，结果显示，两组患者不良事件发生率均为10.1%，不良反应发生率分别为7.8%、7.9%，主要为轻度消化道反应；未发现心电图QT间期延长者；两组各有1例患者治疗结束时血糖水平升高，随访时均恢复正常；两组患者不良反应发生情况相似。

4 药物经济学评价

与新上市的氟喹诺酮类药物盐酸莫西沙星、甲磺酸吉米沙星相比，盐酸安妥沙星的日均费用最低。新上市氟喹诺酮类药物最新中标价见表1。

表1 新上市氟喹诺酮类药物最新中标价Tab 1 Newest biding price of fluoroquinolones

5 结论

5.1 治疗感染的新选择

盐酸安妥沙星片在临床上治疗急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染的疗效显著。该药适用于敏感菌引起的呼吸道感染；肺炎、化脓性扁桃体炎、急性细菌性鼻窦炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作及慢性呼吸系统疾病伴发急性肺感染等；泌尿系统感染，如急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作及急性膀胱炎等；皮肤软组织感染，如疔、痈、丹毒、多发性毛囊炎、伤口感染、脓肿、蜂窝组织炎及脓疱疮等。另外，盐酸安妥沙星片在治疗自发性腹膜炎取得了较好的临床疗效。盐酸安妥沙星还可联合萆薢分清丸治疗ⅢA型前列腺炎，联合地红霉素治疗非淋菌性尿道炎，联合乳糖酸阿奇霉素治疗支原体肺炎[17]。盐酸安妥沙星片成为了治疗感染的新选择，目前已普遍被临床用于抗感染治疗[18]。

5.2 长效氟喹诺酮类制剂

盐酸安妥沙星片口服吸收良好，广泛分布于各种组织和体液中，生物利用度为96%，半衰期为20.5 h，同剂量体内暴露量高于莫西沙星、左氧氟沙星，可1日1次给药。

5.3 安全性较高

目前，临床上采用盐酸安妥沙星片正常使用剂量未发现严重不良反应，但也提示临床使用剂量不应>600 mg。

5.4 关注临床不良反应

盐酸安妥沙星片上市前进行过光毒性研究，未发现光毒性；心脏毒性研究结果表明，盐酸安妥沙星的安全性高于司帕沙星、左氧氟沙星。但是，盐酸安妥沙星片为氟喹诺酮类制剂，应关注其临床光毒性、心脏毒性等不良反应。

5.5 经济学评价

盐酸安妥沙星片的日治疗费用为22.61元，与新上市的氟喹诺酮类抗菌药物相比，其日均费用最低。