索拉非尼单独或联合经动脉化疗栓塞和射频消融治疗复发性肝细胞癌的疗效比较Δ

王彦荣，王立波，任既晨，刘明珠

(吉林省肿瘤医院腹部肿瘤内二科，吉林 长春 130012)

目前，索拉非尼联合经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)和射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗晚期复发性肝细胞癌(recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC)的研究较少[1-3]。因此，本研究采用回顾性分析，探讨索拉非尼联合TACE-RFA治疗肝切除术后晚期RHCC患者的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究为回顾性研究，选取2014年6月至2019年5月吉林省肿瘤医院收治的298例晚期RHCC患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)为肝切除术后首次复发；(3)为RHCC，有≤7 cm的肝内孤立肿瘤，或肝内多个肿瘤，且肿瘤数量≤5个，每个肿瘤直径≤3 cm，伴门静脉肿瘤血栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)形成，累及右或左门静脉或肝外转移；(4)肝功能Child-Pugh分级 A或B；(5)血液功能和肾功能正常；(6)美国东部肿瘤协作组评分0分。排除标准：(1)RHCC伴PVTT累及门静脉主干者；(2)有肝性脑病、利尿剂难治性腹水、食管或胃静脉曲张出血病史者；(3)有继发性恶性肿瘤病史者；(4)严重的心、肾功能不全者。本研究经过医院伦理委员会的批准同意。根据治疗方法不同分为联合组152例和对照组146例。联合组患者年龄20～75岁，平均(56.6±7.1)岁；男性142例，女性10例；PVTT 129例，肝外转移27例，同时存在PVTT和肝外转移6例；出现肺转移19例，肺门淋巴结转移6例，腹腔干淋巴结转移4例；转移个数2.0(1.0～4.0)个，转移肿瘤直径2.2(1.0～3.3) cm；随访时间3.0～56.0个月，平均(15.7±6.0)个月。对照组患者年龄19～75岁，平均(56.4±8.5)岁；男性137例，女性9例；PVTT 124例，肝外转移27例，同时存在PVTT和肝外转移4例；出现肺转移18例，肺门淋巴结转移4例，腹腔干淋巴结转移3例；转移个数2.0(1.0～4.0)个，转移肿瘤直径2.6(1.2～3.8) cm；随访时间2.0～54.0个月，平均(14.7±6.8)个月。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

联合组患者采用索拉非尼联合TACE-RFA治疗，对照组患者采用索拉非尼单药治疗。(1)索拉非尼采用间断口服给药方式，患者在肝功能适合的情况下口服甲苯磺酸索拉非尼片(规格：200 mg)，1次400 mg，1日2次。RFA-TACE术前1～2 d暂停服药，在患者身体情况及肝功能适合的情况下，于RFA-TACE术后1周内恢复口服索拉非尼。索拉非尼持续给药，直到疾病进展或不良反应不能耐受。(2)TACE方法。术前4～6 h禁食，采用改良Seldinger手术，经患者右侧股动脉进行穿刺和插管，并进行肝动脉、腹动脉造影，确定肿瘤及其供血动脉后进行TACE治疗。化疗药物为：丝裂霉素10 mg，顺铂60～80 mg，氟尿嘧啶0.75～1.0 g，表阿霉素30 mg；选用上述2～3种化疗药。栓塞剂为碘化油或超液化碘化油与表阿霉素混合的乳化剂。将栓塞剂与化疗药混合均匀，采用微导管将栓塞剂注入载瘤动脉进行化疗栓塞，待载瘤动脉内的血流停滞时停止。结束栓塞后，行肝动脉造影，查看肝动脉血流及栓塞程度。(3)RFA方法。采用射频肿瘤消融系统进行RFA术，频率460 kHz，输出功率200 W。治疗前采用CT确定病灶位置，采用超声诊断仪定位，并选择进针深度、进针方法与穿刺位置。患者进行局部麻醉，根据病灶大小和位置布针，调整到合适的消融参数，消融时间每次10～15 min，采用单点单次治疗直径≤3 cm的病灶，采用多针、多点叠加治疗直径>3 cm的病灶，彻底损毁肿瘤与肿瘤周边侵袭的组织。

1.3 观察指标

术后第1、3个月，所有患者复查磁共振成像或CT，检测肝功能及甲胎蛋白(AFP)。随后每2～3个月复查1次，稳定病灶患者半年复查1次。随访截止时间为患者死亡或新发肿瘤病灶。比较两组患者的临床疗效、总生存期(OS)与疾病进展时间(TTP)，采用单变量和多变量Cox比例风险模型评价影响患者OS与TTP的相关因素，分析两组患者用药不良反应情况。其中，OS是指患者入组起至死亡或末次随访时间，TTP是指患者入组起至疾病进展或末次随访时间。口服索拉非尼的不良反应按照美国国家癌症研究所的常见不良事件评价标准3.0版进行评价；患者如发生规定的3—4级不良反应，暂停索拉非尼；患者分级降至2级或以下后，给予半量口服或恢复初始剂量口服；如患者分级未降低，则停止索拉非尼。

1.4 疗效评定标准

采用改良的实体瘤反应评估标准标准评价治疗近期疗效，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。完全缓解：目标病灶最大径线缩小率为100%；部分缓解：目标病灶最大径线缩小率>30%；疾病稳定：目标病灶最大径线缩小率为20%～30%；疾病进展：目标病灶最大径线缩小率<20%。疾病控制率(DCR)=(疾病稳定病例数+部分缓解病例数+完全缓解病例数)/总病例数×100%[4-5]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效、OS及TTP比较

联合组患者的DCR明显高于对照组，OS和TTP明显长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001),见表1、图1。

表1 两组患者临床疗效、OS及TTP比较Tab 1 Comparison of clinical efficacy, OS and TTP between two groups

A.OS；B.TTPA. OS; B. TTP图1 两组患者OS与TTP的Kaplan-Meier曲线Fig 1 Kaplan-Meier curves of OS and TTP of the two group

2.2 治疗后影响OS与TTP相关因素的单变量和多变量分析

单变量分析结果表明，初次治疗至复发时间(P=0.034)、肝内肿瘤数量(P=0.002)、肝内肿瘤最大直径(P=0.035)、PVTT扩散(P=0.047)及联合治疗(P=0.015)与OS相关，甲胎蛋白(P=0.035)、肝内肿瘤最大直径(P=0.033)及联合治疗(P=0.022)与TTP相关；多变量分析结果表明，肝内肿瘤数量(HR=2.065，95%CI=1.366～3.099，P=0.001)和联合治疗(HR=1.605，95%CI=1.072～2.402，P=0.023)是OS的独立相关因素，联合治疗(HR=1.462，95%CI=1.019～2.498，P=0.041)是TTP的独立相关因素，见表2。

表2 治疗后影响OS与TTP相关因素的单变量和多变量分析Tab 2 Univariate and multivariate analysis of related factors affecting OS and TTP after treatment

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

所有患者均未发生与治疗相关的死亡。与TACE-RFA相关的并发症有疼痛84例，发热41例，呕吐35例，胸腔积液4例，胃出血与腹腔感染各1例。大多数不良事件为1—2级，3—4级不良事件较少。两组患者服用索拉非尼所致手足皮肤反应、腹泻及恶心呕吐等不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者服用索拉非尼所致不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions induced by sorafenib between two groups [cases (%)]

3 讨论

本研究采用回顾性分析，比较了索拉非尼联合TACE-RFA治疗肝切除术后晚期RHCC的安全性和疗效。本研究选取的复发性RHCC患者存在≤7 cm的肝内孤立肿瘤，或肝内多个肿瘤，且肿瘤数量≤5个，每个肿瘤直径≤3 cm。结果表明，联合组患者的DCR明显长于对照组，OS和TTP明显长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001);而多因素分析结果显示，索拉非尼联合TACE-RFA治疗是OS与TTP的独立相关因素。表明索拉非尼联合TACE-RFA治疗肝切除术后晚期RHCC患者，耐受性好，安全性高，疗效优于索拉非尼单独治疗。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球5大肿瘤之一，是肿瘤患者死亡的第3大病因。乙型病毒性肝炎在我国广泛流行，导致HCC在我国的发病率较高，每年因HCC死亡的患者数占全球的50%[6-8]。索拉非尼是多激酶抑制剂，可以诱导肿瘤细胞凋亡，也可以抑制血管内皮生长因子受体与血小板衍生因子受体，阻碍血管内皮生长因子发挥功能，抑制肿瘤形成新生血管。HCC是异质性较高的肿瘤，单一疗法的效果有限[9-10]。因此，本研究采用索拉非尼联合TACE-RFA治疗，在原理上，索拉非尼治疗与TACE-RFA局部介入治疗能起到疗效互补的作用。

TACE-RFA消除肿瘤是提高索拉非尼治疗晚期肝癌疗效的有效方法[11-12]。Nakano等[13]的研究结果表明，肝外转移不是索拉非尼治疗的晚期HCC患者OS和无进展生存时间的影响因素，这与本研究中的多变量分析结果一致；且肝内肿瘤负荷可能在晚期RHCC患者的生存结果中起着更重要的作用。其他研究结果表明，肝脏肿瘤负荷的减轻可延长晚期HCC患者的生存时间[5,14]，这些研究为TACE-RFA与索拉非尼联合应用能有效控制肝内肿瘤提供了理论依据。索拉非尼可能通过抑制TACE-RFA后缺氧诱导的血管生成来改善局部肿瘤的控制。

本研究仅选择晚期RHCC患者，这些患者有≤7 cm的肝内孤立肿瘤，或有≤5个直径≤3 cm的肿瘤。原因如下：(1)>7 cm的肿瘤可能太大而无法用TACE-RFA充分治疗，无法得到满意的肝内肿瘤控制效果[15]。(2)之前对晚期HCC患者的研究中，≤5个肿瘤的患者比>5个肿瘤的患者有更好的生存率[11]。此外，随着肿瘤数量增加，不完全切除肿瘤的可能性增加。多发性肿瘤患者可能更容易发生微小浸润，导致可能影响患者OS的肿瘤复发。因此，本研究未纳入5个以上肿瘤的患者。(3)TACE-RFA与索拉非尼联合应用可能导致肝功能恶化。晚期HCC合并肿瘤负荷大，如肿瘤直径>7 cm或>5个肿瘤，经联合治疗后患者肝功能极易受到严重损害。(4)由于门静脉主干受累是TACE术后急性肝功能失代偿的易感因素之一，故排除了累及门静脉主干的患者[16]。

本研究发生的大多数不良事件为轻度至中度，并且很容易控制，与既往研究相似[11,17]。本研究结果表明，索拉非尼与TACE-RFA联合治疗的毒性特征与索拉非尼单独治疗相似，由此可见，TACE-RFA没有增加患者服用索拉非尼后的毒性。

综上所述，索拉非尼联合TACE-RFA治疗肝切除术后晚期RHCC的疗效优于单纯索拉非尼治疗，患者耐受性好，且安全性高。