维生素D与小儿呼吸系统疾病的研究进展

于佳会 综述，贾春梅 审校

(1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014000；2.包头市第四医院儿科)

17世纪中期，人们发现一种疾病，主要表现为明显的骨骼畸形，不仅引起生长发育迟缓，还容易引发严重上呼吸道感染、肺结核和流感，多见于儿童，被称为佝偻病，但当时其病因尚不清楚。直至20世纪初,科学家已确定是阳光中紫外线辐射刺激人体产生的维生素D，认识到通过晒太阳产生的维生素D可以改善骨健康[1]。随后逐渐发现食物获取及皮肤合成两种途径获得维生素 D，经生物转化后变成具有较高生物学活性的代谢产物，进而调节钙、磷代谢，并维持骨稳态。而在过去的几十年里,通过对维生素D代谢的研究发现维生素D受体不仅存在于骨骼、皮肤、肠和肾，还存在于非经典的器官中，如大脑、心脏、免疫细胞、肌肉、脂肪组织、Ⅱ型肺泡上皮细胞等。重要的是,这些组织也表达维生素D代谢酶。随着维生素D受体和维生素D代谢酶在这些组织内的发现，人们逐渐发现维生素D除了具有维持血浆钙磷平衡、调节骨骼代谢与生长作用外，在宿主免疫防御、炎症修复等过程中也发挥重要作用。本文对维生素D与小儿呼吸系统疾病的研究进展作一综述。

1 维生素D与肺结核

在WHO《2018年全球结核病报告》指出：2017年，全球约有1000万例结核病新发病例，而其中儿童约100万。结核病目前仍是全球前10位死因之一。在无抗生素的时代，长时间光照疗法和服用鱼肝油被普遍用于治疗肺结核[2]。据我国相关流行病学报道约50%以上的肺结核患者存在维生素D缺乏或不足现象，且维生素 D 缺乏患者发生结核病的风险明显高于维生素D正常者。随着研究的深入，人们逐渐发现维生素D参与了抗结核的免疫反应。发现维生素D可通过激活Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)进而促进防御素及抗菌肽的合成(抗菌肽在哺乳动物中广泛存在，而抗菌肽LL-37是唯一在人类中被发现的抗菌肽家族成员)，同时可以诱导单核细胞的吞噬及增加吞噬溶酶体的形成从而降低结核分枝杆菌的生存能力[3]。除此之外，维生素 D还可以诱导调节型 T 细胞的分化以及调节Th1/Th2之间平衡，当维生素 D缺乏或维生素D受体传递信号减弱时，调节型T细胞功能下降，进而使Th1/Th2失衡，而免疫失衡可增加机体组织免疫损伤的风险，增加肺结核治疗的难度[4]。

2 维生素D与支气管哮喘

支气管哮喘是小儿常见的慢性气道疾病，关于其发病机制，目前较为公认的解释为“卫生假说”，即现代社会的过度清洁减少了微生物对婴儿免疫系统的刺激，使得非成熟免疫应答持续存在，结果引起Th1/Th2失衡，最终导致特异性。国外多项研究[8-9]提出婴儿期及学龄前期儿童维生素D缺乏会使哮喘的发病率显著增加，且孕期补充维生素D也可显著降低婴幼儿出现哮喘或反复喘息的风险。以上都提示维生素D与儿童支气管哮喘存在某种联系。Sutherland ER等[10]在对成人哮喘进行研究时发现当维生素D缺乏时患者出现肺功能损伤、气道高反应性增加以及对激素的反应降低。这可能与维生素D具有促进Th2细胞分泌IL-10及转化因子，下调IgE水平，并减轻氧化应激，以缓解哮喘患者支气管炎症的作用相关[11]。而Liu ZQ[12]等的研究发现维生素D在维持肥大细胞的稳定中起着重要作用。研究发现肥大细胞在维生素D缺乏的环境中可自动激活，释放炎性介质，维生素D的存在可抑制了IgE致敏肥大细胞的活化。提示在制定肥大细胞相关疾病的治疗策略时，有必要考虑维生素D代谢异常。Huang Y等[7]通过建立哮喘大鼠模型，发现维生素D可通过下调Wnt/β-catenin信号通路的活性，以减轻哮喘患者的气道重构。但是关于维生素D在哮喘气道重塑治疗中的潜在应用仍需进一步研究。

3 维生素D与支气管扩张

支气管扩张是以慢性咳嗽咳痰为主要临床表现的慢性肺部疾病，在儿童并不少见，近年来随着抗生素的广泛应用，小儿支气管扩张的患病率较过去有所减少，但其仍对儿童健康产生严重危害。支气管扩张通常造成支气管黏膜纤毛功能的损害，从而使细菌容易在呼吸道存留并定植。人们在研究中发现大多数支气管扩张的患者都有不同程度的维生素 D 缺乏，且维生素 D 缺乏的患者，气道慢性细菌定植的发生率明显增加[13-14]。武莉莉等[15]研究发现维生素 D 与支气管扩张患者的黏液纤毛清除功能密切相关。通过进一步研究[16]发现维生素D水平与黏液纤毛传输时间呈负相关，提示维生素D缺乏导致的黏液纤毛清除率降低可能是引起呼吸道细菌定植率增高的原因之一。这可能是由于维生素D缺乏导致宿主的防御功能降低，黏液纤毛清除功能下降，有利于细菌的定植和生长。通过适时的补充维生素D有望减少支气管扩张患者反复感染导致的急性加重，但具体的补充剂量及疗程还有待进一步研究加以探讨。

4 维生素D与毛细支气管炎

毛细支气管炎是一种婴幼儿较常见的下呼吸道感染，主要由呼吸道合胞病毒感染引起。杜秋影等[17]通过在治疗毛细支气管炎的过程中补充维生素D，发现能及时缓解临床症状、体征，并可缩短病程，改善气道炎症，提示维生素D缺乏可能是毛细支气管炎的潜在病因。无独有偶，唐慧雅等[18]研究发现当婴幼儿血清维生素D水平增高时，其毛细支气管炎的发病及严重程度明显减轻。这可能与高水平维生素D在抑制Ⅱ型肺泡上皮细胞释放炎症介质[18]的同时，激活支气管上皮细胞的固有免疫反应，从而抵抗肺部感染的作用有关[19]。此外，有研究[20，21]指出人抗菌肽LL-37及防御素对呼吸道合胞病毒具有抗病毒活性，可阻断病毒诱导上皮细胞死亡,显著抑制感染颗粒的产生，减少感染的传播。而在相关研究中指出维生素D可诱导这两种因子的生成，提示维生素D可通过此种途径间接发挥对呼吸道合胞病毒感染的抗病毒作用。

5 维生素D与反复呼吸道感染

反复呼吸道感染在儿童呼吸系统疾病中较为常见，其发病原因较为复杂，除了与小儿时期本身的呼吸系统解剖生理特点以及免疫功能尚不成熟外，与维生素缺乏、微量元素缺乏、环境污染等密切相关。国内外相关研究[22-25]都提示血清维生素D水平与反复呼吸道感染之间存在某种联系。除此之外，多项研究[26-27]发现通过补充维生素D可以使反复呼吸道感染患儿的免疫功能得以提升，从而减少呼吸道感染次数。一项大数据荟萃分析[28]也提出补充维生素D可预防急性呼吸道感染。但目前针对维生素D与反复呼吸道感染的机制的研究尚不明确，有学者提出这与维生素D参与免疫调节有关，主要包括以下几个方面：①维生素 D 缺乏时影响机体对钙的吸收，当钙离子缺乏时，支气管纤毛运动减弱，呼吸道清除功能降低，机体抵御病原体入侵的能力随之降低，患儿易发生反复感染[29-30]；②反复呼吸道感染的发病与维生素 D缺乏引起的抗菌肽LL-37下降有关[31]，有望通过补充维生素D来提高抗菌肽LL-37水平来缓解病情；③维生素D在免疫细胞中的作用类似于细胞因子，可诱导调节型 T 细胞分化及调节Th1/Th2之间平衡，当维生素 D缺乏可引起调节型T细胞功能下降，进而使Th1/Th2失衡，增加呼吸道感染的风险[32]；④维生素D可通过作用于活化的B淋巴细胞，使过度产生的免疫球蛋白的浓度降低，进而调节细胞免疫[33]。当然值得注意的是，李亚等[34]的研究显示反复呼吸道感染组与健康对照组比较,维生素D含量无差异。而徐亚利等[35]的研究提出血清维生素D水平与反复呼吸道感染患儿免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平无相关性。目前国内外对于反复呼吸道感染患儿血清维生素D水平与免疫功能的相关性上仍存在争议，仍需要进一步研究以明确。

自2008年[36]提出维生素D缺乏性佝偻病防治建议、2016年Munns CF等[37]提出营养性佝偻病防治全球共识至今，目前我国对2岁以下儿童有较强的意识补充维生素D，但仍有多数儿童未进行规范补充维生素D。而对于2岁以上儿童，则几乎未进行维生素D的补充，部分学龄期儿童花费大量的时间在电子产品前，呆在室内，甚至室外使用防晒霜等也会导致明显的维生素D缺乏。且目前已有大量文献证明维生素 D 与小儿呼吸系统疾病密切相关，因此有必要对于维生素D与小儿呼吸系统相关疾病进行深入研究，并予以合理补充以达到预防和治疗疾病的目的。