3-氟-2-甲醛苯并呋喃的合成

马继龙，王利利，李 阳，葛笑兰，汤 建，邵国泉

（亳州学院 中药学院，安徽 亳州 236800）

含氟有机化合物在农业化学，生物医学，制药和高级材料领域有着广泛的应用[1]。将氟元素引入有机化合物中会改变相邻官能团的电子性质，偶极矩，氢键特性等。在制药领域，引入氟原子可以增加分子的亲脂性、生物利用度、代谢稳定性等，并且氟原子作为取代基的尺寸和羟基的范德华半径类似。基于含氟有机化合物的特殊性能，合成这类分子的方法已成为有机合成的重要研究方向[2-5]。

苯并呋喃是自然界存在的主要的杂环结构之一。苯并呋喃及其衍生物有广泛的生物活性，吸引着众多药物化学家和药学家来研究它们的结构-活性关系。苯并呋喃结构在商品化的药物中广泛存在，研究带有多种不同取代基的苯并呋喃衍生物的合成对于促进药物化学的发展有极其重要的作用[6-7]。图1显示了一些具有优秀生物活性的苯并呋喃衍生物[8]。虽然很多具有不同取代基的苯并呋喃衍生物已经被合成出来，但是对于3位氟原子取代和2位有取代基的苯并呋喃的合成研究很少[9-12]。考虑到在3位直接引入氟原子的困难性，本文设计并实现了一种3-氟-2-甲醛苯并呋喃（5）的合成路线。

以简单的苯并呋喃（1）为原料，经过溴单质加成反应制得 2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃（2）；化合物2经过和氟化银的卤素交换反应得到2，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃（3）；1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）参与的消除反应制得3-氟苯并呋喃（4）[11]；化合物4和正丁基锂反应脱去质子并亲核取代甲酸乙酯得到3-氟-苯并呋喃-2-甲醛（5）如图 2。

图1 具有生物活性的天然或合成苯并呋喃衍生物

图2 3-氟-2-甲醛苯并呋喃的合成路线

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

Bruker ARX 400 MHz型核磁共振仪（400 MHz用于氢谱，376 MHz用于氢谱，100 MHz用于碳谱，氘代氯仿（CDCl3）为溶剂），Thermo ScientificTMExactive质谱仪（DART ID-CUBE）。所有试剂均为分析纯。

1.2 合成

1.2.1 2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃的合成

在反应瓶中加入苯并呋喃(27.2 mmol，3 mL)和氯仿(35 mL)，于-10oC搅拌。用20 min将溴单质 (42.4 mmol，2.17 mL)的氯仿溶液(15 mL)慢慢滴加入到反应瓶中，然后在0oC下搅拌1 h。反应结束以后旋干溶剂，在残留物中加入乙醇然后过滤。用乙醚洗涤滤过的固体得到2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃，直接用于下一步反应，产率37%。

1.2.2 2，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃的合成

在反应瓶中加入2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃 (3.6 mmol，1 g)，甲苯 (9.8 mL) 和乙腈 (1.1 mL)。避光下，控制反应温度0oC，加入氟化银(28 mmol，3.6 g)。将反应温度升高至室温，搅拌过夜。反应完成以后，加入H2O淬灭。得到的混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。残液用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯/正己烷）得到 2，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃(立体异构体)，产率36%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)d:7.47(d，J=7.6 Hz，2 H)，7.38(t，J=7.6 Hz，2 H)，7.1(t，J=7.6 Hz，2 H)，6.98(d，J=8 Hz，2 H)，6.25(dd，J=4.4，3.2 Hz，1 H)，6.12-6.07(m，2 H)，5.96(dd，J=14.4，4.4 Hz，1 H)；19F NMR(376 MHz，CDCl3)d:-145.64，-145.59，-132.89，-132.87；13C NMR(100 MHz，CDCl3)d:157.24(d，J=8 Hz)，157.22(d，J=7.7 Hz)，133，132.98，132.1，132.07，126.1，123.2，123.1，121.6，121.4，111.2，108.1(d，J=242.5 Hz)108(d，J=242.7 Hz)，89.1(d，J=197.6 Hz)，89.3(d，J=197.6 Hz)。

1.2.3 3-氟苯并呋喃的合成

在反应瓶中加入2，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃 (2.6 mmol，406 mg)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)(12.8 mmol，1.92 mL)和二甲亚砜(10 mL)，混合物在100oC下搅拌2 d。反应结束以后，用10 mL H2O淬灭，二氯甲烷萃取混合液，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋蒸溶剂。粗品用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/正己烷)，产率 32%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)d:7.62(d，J=8 Hz，1 H)，7.59(d，J=4.4 Hz，1 H)，7.44(d，J=8 Hz，1 H)，7.35(t，J=7.2 Hz，1 H)，7.29(t，J=7.2 Hz，1 H)；19F NMR(376 MHz，CDCl3)d:-177；13C NMR(100 MHz，CDCl3)d:152.8，J=8.4 Hz)，149.1,(d，J=252.3 Hz)，128.1(d，J=29.5 Hz)，125.4，123，119.1(d，J=19.3 Hz)，117.9(d，J=2.1 Hz)，112.2(d，J=1.5 Hz)。

1.2.4 3-氟-苯并呋喃-2-甲醛的合成

在圆底烧瓶中加入3-氟苯并呋喃(0.85 mmol，116 mg)，抽真空，在氮气保护下加入四氢呋喃(3 mL)，控制温度在-78oC，慢慢滴加正丁基锂(1.6 Min Hexane，1.02 mmol)溶液，搅拌 30 min。温度保持在-78oC，加入新蒸馏的甲酸乙酯(8.52 mmol，0.68 mL)并继续搅拌2 h。缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合液三次。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并用旋转蒸发仪旋干溶液。粗品用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/正己烷)，产率 70%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)d 10.0(s，1 H)，7.8(d，J=8 Hz，1 H)，7.62-7.54(m，2 H)，7.4(ddd，J=8，6.8，1.6 Hz，1H);13C NMR(100 MHz，CDCl3)d 176.1，153.8(d，J=9.2 Hz)，136.6(d，J=17.4 Hz)，130.8(d，J=1.4 Hz)，124.6，120.3(d，J=3 Hz)，117.8(d，J=16.8 Hz)，115.0，113.4(d，J=21.9 Hz)；19F NMR(376 MHz，CDCl3)d-156.5；HR-APCI m/z calcd for C9H6FO2[M+H]165.0346，found 165.0340。

2 结果

在化合物 2：2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃的后处理中，常规硅胶柱色谱分离会使其分解，用过滤的办法可以得到比较稳定的化合物2；在第二步2，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃的反应过程中，务必要保持避光条件，氟-溴交换得到的溴化银见光易于分解；第三步得到的3-氟苯并呋喃产物沸点比较低，在用真空抽取残余溶剂的时候注意低温和缩短时间，以保证产率。

3 小结

3-氟-苯并呋喃-2-甲醛是重要的医药中间体，具有非常广阔的应用前景。本文设计并实现了首次合成3-氟-苯并呋喃-2-甲醛的方法，以简单苯并呋喃为原料，经过四步反应有效地得到目标产物，每步收率良好。该合成路线具有原料试剂便宜易得，简单操作，反应条件温和，后处理步骤简单和经济环保的特点，为工业上放大生产奠定了小量制备基础，具有一定的应用前景。为进一步新型氟代苯并呋喃药用化合物的研究提供了基础。