多烯磷脂酰胆碱联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积的疗效观察

秦利 张京京 折开娥 吴桂清 杜善平

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期间的一种特发性疾病，患者肝内胆汁酸代谢障碍及胆汁流出受阻，血液中胆汁酸浓度增加，对母体及胎儿产生毒性作用，是临床上一个值得重视的问题[1]。多烯磷脂酰胆碱是人工合成磷脂，临床上治疗多种肝病的常用药物[2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(Ademetionine)商品名是思美泰(Transmetil)，是体内甲基供体和生理性巯基化合物的前体，促进肝细胞中谷胱甘肽的合成，增强肝脏解毒能力，增加肝细胞膜中的磷脂甲基化，促使胆汁分泌及流动，降低体内胆汁酸的水平，临床上常用的ICP治疗药物[3]。本研究使用多烯磷脂酰胆碱联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)治疗ICP，疗效显著，报道如下。

资料与方法

一、临床病例资料

收集2016年2月—2018年9月我院治疗的ICP患者152例，诊断参照《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[4]。排除标准：严重心、肺、脑、肾等重要脏器功能障碍者，伴发病毒性肝炎、脂肪肝等肝功能异常者，曾有皮肤疾患引起的皮肤瘙痒，伴发妊娠期糖尿病、高血压以及感染者。使用数字法将患者随机分为对照组和观察组，每组76例。其中对照组年龄 21～42 岁，平均(29.13±4.62)岁，孕周为 27～34周，平均(30.84±4.13)周，孕次 1～3 次，平均(1.37±0.34)次 ；观察组年龄 22～41 岁，平均(29.18±4.57)岁，孕周为 28～34周，平均(30.75±4.09)周，孕次 1～3 次，平均(1.39±0.35)次。两组患者的年龄、孕周、孕次一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

(一)治疗方法 对照组：丁二磺酸腺苷蛋氨酸 (思美泰，Hospira S.P.A公司，0.5 g)，1.0 g 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液静脉滴注，1 次/d，口服地塞米松4 mg，3次/d，3d后逐渐减量，疗程3周。观察组在对照组基础上加用多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药，5 mL:232.5 mg)，15 mL加入到250 mL 5%葡萄糖注射液静脉滴注，1 次/d，疗程3周。治疗期间监测胎心和肝功能，若发生胎儿宫内窘迫征兆，胎盘功能显著减退，胎儿存活可能性小者，及时终止妊娠。

(二) 临床观察指标 瘙痒程度评分：瘙痒，无需搔抓1 分、瘙痒搔抓可缓解2 分、瘙痒持续搔抓可缓解3分、瘙痒搔抓不可缓解4 分。血液生化指标：白细胞介素 -17(IL-17)、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)、胆汁酸(TBA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、 谷 草 转 氨 酶 (AST)。妊娠结局：分娩孕周、早产率、剖宫产率、产后出血量、胎儿宫内窘迫率和新生儿体质量。

三 、统计分析

应用SPSS 16.0统计软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 两组治疗对患者瘙痒的影响

对照组和观察组治疗前瘙痒评分无显著性差异(3.04±0.62分VS 3.07±0.64分，P>0.05)。治疗后两组瘙痒评分均显著减低(P<0.01)，治疗后观察组瘙痒评分为(1.21±0.27)分，显著低于对照组的(1.83±0.36)分(P<0.05)。

二、两组治疗对患者IL-17和TNF-α表达的影响

两组治疗前IL-17和TNF-α表达无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组IL-17和TNF-α表达均显著减低(P<0.01)，治疗后观察组IL-17和TNF-α表达为24.32±5.38 ng/L和16.71±4.32 ng/L，显著低于对照组的33.27±7.14 ng/L和25.57±6.12 ng/L(P<0.05)。见表1。

三、两组治疗对患者TBA、ALT和AST表达的影响

两组治疗前TBA、ALT和AST表达无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组TBA、ALT和AST表达均显著减低(P<0.01)，但治疗后观察组TBA、ALT和AST表达为14.33±2.67 mmol/L、61.48±10.35U/L和52.78±9.13 U/L，显著低于对照组的21.75±4.81 mmol/L、84.12±13.72 U/L和72.51±12.24 U/L(P<0.05)。见表2。

四、 两组妊娠结局的比较

观察组分娩孕周和新生儿体质量分别为38.71±1.83周和3.73±0.46 kg，显著高于对照组的(36.92±1.54)周和(3.16±0.42)kg(P<0.05)；观察组产后出血量、早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率分别为(185.17±31.62)mL、21.1%、22.4%和5.3%，显著低于对照组的(241.78±46.13)mL、35.5%、38.2%和13.2%(P<0.05)。见表3。

表1 两组IL-17和TNF-α表达的比较

注：各组治疗后与治疗前比较，**P<0.01。与对照组比较，▲P<0.05

表2 两组TBA、ALT和AST表达的比较

注：各组治疗后与治疗前比较，**P<0.01。与对照组比较，▲P<0.05

表3 两组妊娠结局的比较

注：与对照组比较，*P<0.05

讨 论

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) 好发于妊娠中、晚期，在我国的发病率为 1.2% ～ 20%，皮肤瘙痒是ICP主要特征[5]，本研究显示思美泰联合多烯磷脂酰胆碱治疗ICP后患者的瘙痒评分显著减低，升高的TBA 刺激皮肤神经末梢是患者皮肤瘙痒不适的主要原因[6]，本研究也观察到了治疗后观察组TBA显著减低，这是ICP瘙痒减轻的生化基础。

目前，临床研究显示免疫炎症反应参与了ICP的发病，IL-17是一个炎症免疫调节因子，其在ICP中表达升高，可以通过下游TNF-α因子损伤肝细胞，加重TBA的肝细胞损伤[7]。杜晓琴等[8]的研究发现多烯磷脂酰胆碱可以减低ICP患者IL-17和TNF-α表达，本研究也观察到了观察组IL-17和TNF-α显著低于对照组，说明了联合用药调节ICP患者紊乱的炎症状态，发挥了保护肝细胞的作用。肝功能分析也显示了观察组治疗后ALT和AST表达显著减低，说明了观察组的肝功能损伤得到了保护。肝功能受损会影响患者的凝血功能，使产后出血量增加[9]，雌激素代谢减弱和高的胆汁酸刺激子宫平滑肌收缩，血管痉挛，增加早产和胎儿窘迫的发生率[10]。本研究发现治疗后观察组产后出血量、早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率均显著低于对照组，联合用药有利于妊娠结局的改善。

综上所述，本研究显示多烯磷脂酰胆碱联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)治疗ICP可以减轻患者的免疫炎症反应，保护肝功能，缓解临床症状，改善妊娠结局。