乙型肝炎病毒感染对妊娠期肝内胆汁淤积症患者妊娠结局的影响

吴燕玉 陈红敏 徐秋霞

据报道，国外妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP)发病率为1.5%，而国内高达4%左右，与种族、性激素水平、饮食等有关，会增加母婴并发症(如死胎、产后出血等)[1]。有报道认为乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染影响本病预后，伴HBV感染会增加内源性激素分泌，诱发肝损伤，影响母婴结局，但现阶段关于此方面的报道尚存在争议[2]。基于此，本文主要纳入149例ICP患者，旨在明确患者预后与HBV感染的相关性，报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

纳入2016年10月至2018年10月于我院收治的149例ICP患者为对象，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①参考《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[3]中ICP诊断标准，孕中晚期临床症状多表现为黄疸、瘙痒等；实验室检测示天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶上升，为正常的2～10倍；胆红素上升，但≤170 μmol/L(10 mg/dL)，纤维蛋白原等指标正常，总胆汁酸≥10 μmol/L；产后肝功能正常，黄疸、瘙痒等症状消退；②年龄>18岁，首次发病，单胎妊娠；③孕周30～34周；④知情同意。排除标准：①合并严重心脑血管及泌尿、循环等系统疾病；②伴自身免疫性肝病；③孕早期存在保胎、先兆流产等病史，或精神疾病史；④伴重叠甲、戊、丙型肝炎病毒，或其他感染性疾病；⑤伴妊娠期肾脏疾病、肝胆疾病等并发症引起黄疸所致者；⑥伴皮肤湿冷、皮炎、过敏等皮肤病；⑦合并妊娠期高血压疾病、糖尿病、血液病。按照是否合并HBV感染，将所有患者分为观察组(ICP合并HBV感染，46例)和对照组(ICP，103例)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、方法

(一)研究方法 统计患者临床资料(新生儿体质量、Apgar评分、妊娠结局等)，记录分娩前及分娩1周后肝功能变化状况。妊娠结局：参照《诸福棠实用儿科学(第7版)》[4]中相关标准：①早产：妊娠≥28周且<37周间分娩；②新生儿窒息：按Apgar评分，包括重度窒息(0～3分)、轻度窒息(4～7分)：③低体质量儿：体质量<2 500 g；④妊娠期高血压疾病：包括慢性高血压、子痫前期、妊娠期高血压、子痫、慢性高血压合并子痫前期；⑤产后出血：分娩1 d阴道流血量大于500 mL。

(二)肝功能检测 分娩前及分娩1周后，以一次性真空采血管，取肘静脉血3～5 mL，室温22 ℃下留置0.5 h后离心处理，待上层血清收集后置入-20 ℃条件下备测。以Olympus AU400型全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)及配套试剂，行天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、甘胆酸检测。

三、观察指标

分析两组ICP发病及分娩时间、肝功能变化及妊娠结局。

四、 统计学方法

结 果

一、 两组ICP发病及分娩时间比较

与对照组相比，观察组ICP发病时间、分娩时间明显较短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组ICP发病及分娩时间标比较(±s)

二、 两组肝功能指标比较

相较于对照组，观察组分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基转移酶、甘胆酸、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

三、两组妊娠结局比较

观察组早产、妊娠期高血压、产后出血、剖宫产发生率均显著高于对照组(P<0.05)，其他指标较对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 两组患者一般资料比较[(±s)，n(%)]

表3 两组肝功能指标比较(±s)

表4 两组妊娠结局比较[n(%)]

四、两组新生儿体质量及Apgar评分比较

观察组新生儿体质量、Apgar评分较对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组新生儿体质量及Apgar评分比较(±s)

讨 论

ICP属高危妊娠，诱因复杂，涉及遗传、环境、免疫、孕妇性激素水平等方面。近几年，有资料显示，该病与HBV感染具有一定的相关性，即HBV感染孕妇ICP发生率较非HBV感染孕妇高[5]。一旦发病，会刺激内源性激素大量分泌，增加患者肝脏负担，导致胆汁排泄功能受到影响，最终诱发胆汁淤积症；而一旦合并HBV感染，易引起病毒复制，增加肝细胞受损程度，促使胆汁淤积程度进一步加重。可见，ICP与HBV感染存在相互作用，共同作用于妊娠结局。

本研究发现，观察组ICP发病时间、分娩时间较对照组早，证实与单纯ICP比较，ICP合并HBV感染者ICP发病时间、分娩时间明显提前，说明HBV感染与ICP发病有关。董青青等[6]通过回顾性分析8 225例孕妇病历资料，发现8 225例孕妇中ICP发生率为1.4%，而HBV阳性组ICP发生率高达3.2%，证实HBV感染与ICP患病密切相关。HBV感染则属嗜肝细胞病毒，多于肝细胞内存在，病毒会改变肝细胞免疫原性，引起机体自身免疫反应，导致正常肝细胞被攻击，通常HBV感染者仅10%肝细胞正常。笔者认为，HBV感染会导致肝细胞坏死及胆管上皮细胞肿胀，干扰胆汁分泌、排泄，形成胆汁潴留，导致ICP发病提前，病情更重，影响分娩时间。

本研究发现，观察组分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基转移酶、甘胆酸、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素均明显高于对照组，证实HBV感染会加重ICP患者肝功能损害程度。张丽娟等[7]也认为ICP患者合并HBV感染会促使期肝功能损害进一步加重。而ICP患者肝功能受损程度往往与病情严重程度有关，多因孕期会分泌大量激素，经肝脏代谢，而胎儿代谢也通过母体肝脏完成，上述因素均会加重母体肝脏负担；而HBV感染会促使肝细胞坏死，导致机体出现炎症性反应，且患者呈高新陈代谢率状态，大量营养物质被消耗，病毒复制，则进一步加重肝功能损伤。

另外，本研究发现，观察组早产、妊娠期高血压、产后出血、剖宫产发生率均明显高于对照组，证实与单纯ICP比较，ICP合并HBV感染者早产、妊娠期高血压、产后出血、剖宫产发生率明显增高，这与高翔等[8]研究结论相似。ICP患者往往存在自发性早产，多因其类固醇激素代谢增加了体内雌二醇含量，导致子宫平滑肌对缩宫素的敏感性增加，而基于胆汁酸作用下前列腺素释放增加，引起宫缩，最终出现早产；而HBV感染会刺激ICP患者妊娠期大量雌激素在肝脏的代谢，导致雌激素分泌过多，子宫对内源性催产素敏感性增加，再加上肝损害加重情况下影响胎盘正常供血，导致胎儿供血供氧不足，最终诱发早产。而一旦出现ICP，患者机体内脂溶性维生素K吸收明显减少，往往存在凝血功能异常情况，产后出血发生率明显增加；而HBV感染会干扰患者肝脏凝血因子合成，增加产后出血可能。另外，HBV感染会引起胎盘血管病变，导致血管管腔狭窄，进一步增大了血管外周阻力，促使血管通透性增加，引起血压升高、血液浓缩、水肿，最终会诱发妊娠期高血压疾病。考虑到合并HBV感染者母婴并发症(如新生儿窒息、妊娠期高血压疾病等)发生风险较高，因此临床医生往往通过改变分娩方式避免上述并发症的发生，导致合并HBV感染者剖宫产率较单纯ICP患者高。有报道称HBV病毒会刺激胎盘，使其功能减退，基于ICP病理生理变化前提下加重胎儿缺氧，导致新生儿窒息、低体重儿发生风险增加[9]。而本研究发现，观察组低体重儿、新生儿窒息发生率及新生儿体质量、Apgar评分较对照组无明显变化，这与上述报道存在一定偏差，可能与样本量偏小等因素有关，有待今后深入调查研究。

综上，HBV感染会影响ICP患者妊娠结局，导致分娩提前、肝功能损害严重及早产、妊娠期高血压、产后出血、剖宫产发生风险增加，临床上应重视HBV血清学检测。但本文由于样本量偏小，未涉及肿瘤坏死因子 -α、白细胞介素-8、白细胞介素-12等指标，故今后仍需开展大样本、多中心对照试验。