慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高的相关因素及其转归

孙海荣 张天挺 贾莉莉

慢性乙型肝炎(CHB)在我国患病率较高，目前治疗该病的药物包括替比夫定、拉米夫定、恩替卡韦等[1]。替比夫定抗病毒效果显著，耐药率低，对HBV复制具有抑制作用。然而，近年来有研究发现在替比夫定治疗过程中，部分患者出现肌酸激酶(CK)升高现象，不利于改善预后[2]。因此，临床亟需明确CHB患者CK增高的危险因素，为疾病治疗提供依据。本次研究选取102例采用抗病毒治疗的CHB患者为研究对象，旨在分析CHB并CK升高的相关因素与转归情况，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2014年2月—2017年2月收治的CHB患者102例，其中男57例，女45例，年龄32～75岁，平均(58.63±16.82)岁；病程2～8年，平均(5.42±2.17)年；体质指数18～26 kg/m2，平均(23.16±2.15)kg/m2；吸烟史：有，28例、无，74例；饮酒史：有，32例、无，70例；肝性脑病：有，13例、无，89例；乙型肝炎肝硬化代偿期：有，30例、无，72例；联合抗病毒治疗：有，41例、无，61例；剧烈运动：有，16例、无，86例；乙型肝炎家族史：有，12例、无，90例；腹部手术史：有，18例、无，84例；自发性腹膜炎：有，13例、无，89例；腹水：有，18例、无，84例。研究方案经本院伦理委员会通过。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 (1)参考中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》进行诊断[3]，临床诊断明确；(2)年龄≥18岁；(3)抗病毒治疗≥6个月；(4)临床资料完整；(5)知情同意。

(二)排除标准 (1)肝衰竭；(2)原发性肝癌；(3)合并艾滋病病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)等病毒感染；(4)心、肺、肾等严重损害；(5)既往有神经肌肉、甲状腺病史；(6)酒精性肝病；(7)药物性肝病。

三、方法

收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、病程、体质指数、乙型肝炎肝硬化代偿期、联合抗病毒治疗、吸烟史、饮酒史、剧烈运动、乙型肝炎家族史、腹部手术史、肝性脑病、自发性腹膜炎、腹水、抗病毒药物类型。记录患者抗病毒治疗期间CK增高发生率，分析CK增高与临床特征的关系。利用logistic回归模型对各变量进行量化赋值，分析CHB并CK增高的危险因素。随访12个月，分析患者随访期间转归情况。CK增高评价[4]：根据其增高程度分成0～4个等级，CK<1ULN为0级，CK在1ULN～3ULN间为1级，CK在3ULN～7ULN间为2级，CK在7ULN～10ULN间为3级，CK≥10ULN为4级，以3～4级视为CK增高。

四、统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件分析、处理患者的临床资料，计数资料用%表示，采用χ2检验，利用logistic回归模型分析CHB并CK增高的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、102例CHB患者CK增高发生率

在102例CHB患者中，有43例CK增高，占42.16%，59例未增高，占57.84%。在43例CK增高患者中，3级19例(44.19%)，4级24例(55.81%)。

二、CK增高与临床特征的关系

CK增高组乙型肝炎肝硬化代偿期、剧烈运动、替比夫定治疗占比分别为41.86%、25.58%、30.23%，高于CK未增高组的20.34%、8.47%、6.78%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

三、CHB患者CK增高的危险因素分析

采用logistic回归模型对各变量进行量化赋值，结果显示，乙型肝炎肝硬化代偿期、剧烈运动、抗病毒药物(替比夫定)是CHB患者CK增高的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 CK增高与临床特征的关系(例数，%)

续表1

表2 CHB患者CK增高的危险因素分析

四、CHB并CK增高患者转归情况分析

经过12个月的随访，发现在43例CK增高患者中，有4例发生肌病，经股四头肌肉活组织检查提示存在肌纤维变，并伴有局部炎症，考虑可能与抗病毒治疗相关。经诊断后停止给药，并采用辅酶Q10进行干预，在停止抗病毒治疗1周后，肌痛症状彻底缓解，停药30 d后，双下肢无力症状彻底缓解，CK达正常范围。其余39例患者更换抗病毒治疗药物后，CK均恢复至正常范围，未见肌力改变。

讨 论

本研究发现，在102例CHB患者中，CK增高发生率为42.16%，提示CK增高在CHB患者抗病毒治疗过程中比较常见。CK在脑组织、心肌组织、骨骼肌中均存在，一旦CK增高，则表明出现肌肉损伤，临床通常将其作为评估肌肉疾病的重要指标，如横纹肌溶解、肌炎等均可通过CK增高反映出来。目前，医学研究中关于CHB患者CK增高的机制尚未彻底明确，但认为可能与线粒体毒性存在关联[5]。有学者针对肌病患者进行神经组织检查，提示其存在线粒体DNA丢失，这表明线粒体功能障碍与肌病发生有关[6]。

通过分析CK增高与临床特征的关系，提示CK增高组的乙型肝炎肝硬化代偿期、剧烈运动占比高于CK未增高组。乙型肝炎肝硬化代偿期无明显特异性表现，患者可能出现疲倦、乏力、体力下降、消化不良、便秘等症状。研究表明，肝硬化可导致心肌β肾上腺受体功能削弱，心肌钙内流减少，上述病变会引起患者心脏结构、功能改变，心肌顺应性降低，甚至引起传导功能障碍，诱发肝性心肌病[7]。此外，乙型肝炎肝硬化患者因受肝炎病毒、高胆红素血症、电解质紊乱等影响，导致心肌损害加重，血清CK水平增高[8]。这为本研究结论提供了理论支持，也进一步提示乙型肝炎肝硬化代偿期是CHB患者CK增高的危险因素。

通常而言，CK在血清中的浓度并不高，然而在剧烈运动之后，CK可于体液内重新分布，引起改变。运动导致淋巴液回流入血加快，促使CK从组织液进入血液中，致血清CK增高，除此之外，剧烈运动可导致细胞肿胀，增加膜孔间隙，致使细胞中的CK溢出细胞外，引起CK增高[9]。另有研究发现在运动达1 h后，血清CK有所增加，但并不明显，在运动时间达16～24 h后，血清CK达峰值，机体能力消耗越多，肌细胞受损程度越重，细胞膜通透性增加，从而增加了CK分泌量，CK分泌后可通过脑组织、心肌、骨骼肌等组织释放，导致其在血清内水平增高[10]。因此，剧烈运动也与CHB患者CK增高相关。本研究发现，43例CK增高患者在随访期间内转归情况良好，针对肌病患者在停药的同时进行对症处理，而其余患者更换抗病毒药物后CK均恢复至正常范围，总体转归较理想。此外本研究发现，采用替比夫定抗病毒方案治疗的患者CK增高发生率较高，这可能是由于线粒体胸苷激酶磷酸化在体内长时间蓄积，引起线粒体氧化应激，导致线粒体受损，促使CK增高。因此，临床医师需根据患者具体病情制定针对性抗病毒方案，若已出现CK增高，需及时更换药物。

综上，本次研究证实，CHB患者CK增高与乙型肝炎肝硬化代偿期、剧烈运动存在密切关联，为了改善患者的转归情况，临床必须及时对CK增高进行诊断，并更换治疗药物，或给予对症处理。本研究因受病例纳入时间、研究经费等影响，导致病例数较少，日后研究将扩大样本量进一步证实。