胃肠道间质瘤的临床病理探讨

乐小莉，章婷，袁娟

东南大学附属中大医院溧水分院南京市溧水区人民医院病理科，江苏南京 211200

胃肠道间质 瘤 （gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶组织起源肿瘤，临床表现从良性到恶性，免疫组化检查通常表达CD117 和DOG1，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，多数病例伴有C-KIT 或PDGFRA 的活化突变[1]。选择2014—2018年在该院收治的胃肠道间质瘤20 例患者作为研究对象，进行其临床病例的探讨，报道如下。

1 资料与方法

现以该院诊断的20 例胃肠道间质肿瘤病例作为研究对象，对其进行病理观察，所有标本均采用3.7%的中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋及4 μm 厚连续切片，进行HE 染色及免疫组化检查。免疫组化采用EnVision 两步法进行，操作步骤按试剂盒说明书进行。兔抗人单克隆抗体CD117、DOG-1，鼠抗人单克隆抗体CD34 购自上海基因科技有限公司。EnVision 试剂盒、DAB 显色试剂盒购自上海基因科技有限公司[2]。

2 结果

①该组20 例胃肠道间质瘤患者，来自内镜活检标本或手术切除标本。 内镜标本2 例，手术切除标本18 例，年龄最大者81 岁，最小者40 岁，平均年龄62.2 岁；男性13 例，女性7 例，发生于胃13 例，小肠6 例，腹腔1 例。

②大体特点：收集所有肿瘤标本，肿瘤大小0.9～14 cm 不等（除内镜活检标本外），≤2 cm 者7 例，2～5 cm者3 例，＞5 cm 者10 例肿瘤多呈结节状，位于胃壁或肠壁，肿瘤大多切面实性、灰白色，少数伴出血、囊性变、坏死[3]。

③组织学特点：该组大多数肿瘤以梭形细胞为主，主要呈短束状或漩涡状，编织状或鱼骨样排列（图1），部分病例可见上皮样细胞形态（图2），或呈菊形团样（图3）、神经鞘瘤样（图4）、围血管呈套样结构（图5），间质可伴有粘液变（图6）、玻璃样变或钙化（图7）。低危进展的肿瘤中，通常瘤细胞密度低，梭形细胞纤细，呈束状或编织状，异型性小，核分裂罕见，常伴玻璃样变，而高危进展的肿瘤中瘤细胞明显密度增高，梭形细胞肥胖或呈卵圆形，核深染、核浆比增高，异型性明显，核分裂增多，可见出血、凝固性坏死（图8），或呈明显的肉瘤样改变[4]。

④免疫组化结果： 该组20 例患者均表达CD117

（图9），DOG-1（图10），CD34 不同程度阳性。

图1 HE＊100 编织状、旋涡状结构

图2 HE＊100 局灶呈上皮样、器官样结构

图3 HE＊100 菊形团样结构

图4 HE＊100 梭形细胞呈神经鞘样

图5 HE＊100 血管套样结构

图6 HE＊100 粘液样变区

图7 HE＊100 钙化

图8 HE＊100 凝固性坏死

图9 CD117

图10 DOG-1

3 讨论

GIST 在临床上无明显特异性，与消化道上皮性肿瘤相比，其发病率较低，起病比较隐匿。患者可因上腹部不适、消化道出血、腹痛、腹部包块等情况就诊，部分患者因常规体检、内镜检查、影像学检查发现[5]。该组有患者因胆囊切除术、胃癌根治术、脾破裂手术中探查时偶尔发现。 内镜检查GIST 常表现为粘膜下的肿块，向腔内呈球形凸起，粘膜多光滑，部分病例粘膜面可见浅凹溃疡形成。内镜下活检由于病变通常位于粘膜下而难以获取肿瘤组织，有时甚至可致严重出血，内镜下取材病理确诊较适用于病变侵及粘膜表面的病例。

GIST 可位于粘膜下，消化道壁固有肌层内、浆膜下或腹腔内肿块，境界通常相对清楚，外观呈结节状，切面多实性、灰白或灰红色，部分伴有出血、囊性变或坏死。 根据瘤细胞的形态在肿瘤中所占比例：GIST 显微镜下的基本形态有3 种主要的类型，分别是梭形细胞型、上皮样细胞型和上皮样细胞-梭形细胞混合型[6]。梭形细胞型约占GIST 的50%～70%，该组20 例患者大多为梭形细胞型，仅见两例局灶区混有上皮样细胞形态，镜下形态差异主要表现在瘤细胞的形态、密度、以及核分裂象的计数。GIST 还可以有一些特殊形态，包括少数病例还可见多形性细胞，GIST 除了有出血、囊性变、坏死外，间质可伴有玻璃样变、钙化，或呈粘液样，发生于小肠的GIST 常可见嗜伊红色的丝团样纤维小结[7]。

GIST 的免疫组化： 按照中国胃肠道间质瘤病理诊断共识推荐联合使用CD117、DOG1，并加用阳性对照，但需注意的是少数非GIST 肿瘤如平滑肌肿瘤、恶性黑色素瘤也可表达CD117 或DOG1，所以还需联合CD34、S100、DESMIN、SMA、HMB45 等检测，必要时加做分子病理检测以鉴别，该组有一例中危患者选择了分子病理检测，其C-KIT 第11 外显子突变，受益于伊马替尼的治疗。

GIST 的诊断在观察了肿瘤的组织学形态后，免疫组化上联合使用CD117、DOG-1，可分为以下几种情况：①CD117+，CD34+，做出GIST 的诊断；②CD117-或弱+，DOG-1+，需加做分子病理检测；③CD117+，DOG-1-，排除其他CD117+的肿瘤如副神经节瘤、直肠肛管恶性黑色素瘤、精原细胞瘤等，及加做分子病理检测明确；④CD117-，DOG-1-，此类患者大多可以除外GIST，但当排除其他肿瘤后仍考虑GIST的话，可加做分子病理检测，并递交至GIST 病理学专家讨论后再诊断；⑤做出了明确GIST 的诊断，但是患者的分子病理检测无C-KIT 及PDGFRA 的突变，需考虑是否野生型的GIST，包括SDH 缺陷型、非SDH缺陷型。

随着靶向药物伊马替尼的推出，催生了GIST 危险度的分级方法，在全球范围内推广[8]，其危险度评估系统包括NIH（2008 改良版）、WHO（2013 版）、AFIP、NCCN 指南等，根据我国的实际情况，2013 版、2017版中国胃肠道间质瘤诊断共识专家委员会推荐沿用NIH2008 版，可能更适合亚洲人种，且其便捷和操作简单。 需要注意的是在评估肿瘤危险度时，核分裂计数50 个HPF，也就是WHO 推荐的5 mm2，该院的显微镜均为目镜22 mm，根据换算约计数21 个HPF。总结该院20 例患者的危险度评估结果，其中极低危进展风险7 例，6 例发生于胃，1 例发生于小肠，直径均0.9～2 cm，核分裂均小于5 个；低危进展风险3 例，均发生于胃，直径2～5.5 cm，核分裂均小于5 个；中危进展风险4 例，2 例发生于胃，2 例发生于肠，直径4.5～10 cm，核分裂2～5 个；高危进展风险6 例，胃2 例，小肠3 例，腹腔1 例，直径8～14 cm，核分裂均大于5个。 按照中国2017 版中国胃肠道间质瘤诊断共识，修改后的NIH2008 改良版，该组有4 例2014 年、2015 年患者应重新分级，2 例发生于胃，1 例直径4.5cm，核分裂计数5 个，应从中危调整为低危；1 例直径5.5 cm，核分裂计数4 个应从低危调整为中危；2 例发生于肠，直径5.5～10 cm，核分裂计数小于5 个，应从中危调整为高危。 由于病理是不断发展和进步的，没有一种评估系统是完美或一成不变的，病理医生应结合实际情况具体选择，并不断学习更新。与普通型GIST 有所不同，核分裂计数危险度评估不适用于SDH 缺陷型GIST 评估。 王景艳[9]的研究结果表示，在间质瘤诊断过程中以病理学形态为基础，结合CD34、CD117 具有理想的诊断效果，而且特异性作用比较强。 该文研究结论与其（肿瘤直径为0.6～18.5 cm 之间，肿瘤部位在腹腔、盆腔、小肠、直肠、结肠、胃部等，其中6 例患者的检查结果显示肿瘤切面呈现为囊性病变以及出血现象）研究结果一致。

原发性GIST 患者首选手术治疗，并确定切缘情况。 体积较小的肿瘤可选择内镜下微创手术，该组2例胃镜标本均是粘膜下剥除，直径小于2 cm，切缘未见累及。中、高危风险进展患者术后推荐格列卫治疗，并需有分子病理检测结果支持，术前需靶向治疗患者需病理诊断明确及有分子病理检测结果。 对于中、高危患者应加强随访，该组1 例高危风险患者1 年后出现复发。

鉴别诊断： ①平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤，在GIST 诊断出来以前，以前诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤多为GIST，现可通过免疫组化检测鉴别；②炎性纤维性息肉，表达CD34，也可有PDGFRA 的突变；③纤维瘤病，通常形态为较为纤细的梭形细胞呈平行或束状排列，也可交织，免疫组化可表达βcatenin，SMA，不表达DOG-1、CD117；④炎性肌纤维母细胞瘤，需与伴有炎性改变的GIST 鉴别，该瘤多发生于儿童或青少年，间质中常有慢性炎细胞浸润，50%伴有ALK 基因重排，不同程度表达SMA 或DESMIN，不表达DOG-1、CD117[10]。

综上所述，对胃肠道间质瘤的诊断病理医生应在熟悉了其镜下形态后，选择具有高度一致性的抗体CD117、DOG1 联合使用，并联合其他标记物进行诊断和鉴别，精确测量肿瘤大小、核分裂象的计数，参照适合的危险度分级，对肿瘤进展风险进行评估，如果患者是中高危患者，做伊马替尼治疗前，建议患者行分子病理检测进一步明确。 一份完整GIST 的病理诊断报告必须包括的内容：肿瘤部位，大小，核分裂像计数，免疫组化结果，危险度的评估，由于胃镜活检组织、穿刺组织、复发、转移及靶向治疗后GIST 不做危险度的评估，病理医生应多与临床医生沟通，了解患者的手术和治疗情况。