骶神经电刺激治疗膀胱过度活动症的多中心研究

刘晓东，孟令峰，张 威，杜广辉，凌 青，张小东，张 鹏，卫中庆，沈百欣，廖利民，陈国庆，沈 宏，罗德毅，徐智慧，吕坚伟，李佳怡，种 铁，陈 琦，文 伟0，张耀光

(1.北京医院泌尿外科，国家老年医学中心，北京 100730；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，湖北武汉 430022；3.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020；4.南京医科大学第二附属医院泌尿外科，江苏南京 210010；5.北京博爱医院泌尿外科，中国康复研究中心 北京100020；6.四川大学华西医院泌尿外科，四川成都 610044；7.浙江省人民医院泌尿外科，浙江杭州 310014；8.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海 200127；9.西安交通大学第二附属医院泌尿外科，陕西西安 710004；10.上海市第一人民医院泌尿外科，上海 200080)

国际尿控协会将膀胱过度活动症(overactive bladder syndrome,OAB)定义为尿急尿频为主要表现的症状群，常常伴尿频和夜尿，伴或不伴有急迫性尿失禁，同时无尿路感染及其他病理表现。当前的研究表明，骶神经调节(sacral neuro modulation，SNM)是对传统治疗效果不佳的顽固性下尿路功能障碍的有效治疗手段[1-2]。在中国，成年人OAB的患病率约为4.7%～6.0%，40岁以上人群为19.9%[3]。自1963年CALDWELL首次对泌尿系症状采用电刺激治疗以来，电刺激疗法发展已过半个世纪。为提高中国骶神经调节的应用水平，多位专家于2014年发布了《骶神经调节术临床应用专家共识》[4]，指南认为SNM可应用于多种难治性下尿路功能障碍：①难治性急迫性尿失禁、顽固性尿频-尿急综合征，也称难治性OAB；②特发性尿潴留；③排便功能障碍，如大便失禁。本研究首次收集了全国多个医学中心自2012年1月至2016年12月收治的共43例行SNM治疗的OAB患者的临床资料，并对其行回顾性分析，同时将其有效性及安全性报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料入组患者共43人，男性15人，女性28人；年龄27～89岁，平均年龄55岁。患者在疾病确诊为OAB后接受了2项以上保守治疗(如：物理疗法、药物治疗、膀胱灌注治疗等)，且疗效不佳或无效。患者术前病程6个月～40年，平均55.4个月。患者排除标准如下：①妊娠或分娩；②泌尿系感染；③器质性膀胱出口梗阻如：前列腺增生、泌尿系肿瘤和尿道狭窄；④低顺应性膀胱(<10 mL/cmH2O)。

1.2 手术方法本研究中43例患者均应用InterStim骶神经电刺激器(美国美敦力公司)行SNM治疗，治疗过程分为2个阶段，第一阶段为骶神经调节体外体验治疗(Ⅰ期)，第二阶段为骶神经刺激器永久植入(Ⅱ期)。体外体验治疗阶段是让临床医生及患者了解装置对于患者的临床效果，如患者的各项临床指标改善超过50%，或患者满意，就可行骶神经刺激器永久植入手术。体外体验治疗阶段：术前定位S3及L3神经孔，予以标记。局麻下进针后连接临时刺激器，测试穿刺部位是否正确。测试无误后，埋入自固定电极。后根据患者体验期症状改善程度及患者本身意愿，决定是否进行永久植入阶段。术后使用抗生素预防感染。永久植入阶段：局麻下找出延长线，将电极线与永久刺激器连接，并将线放置于刺激器之下，调试理想参数后，固定刺激器。

1.3 患者评估患者的疗效评估分2个阶段，体外体验治疗阶段和刺激器永久植入阶段。期间记录患者Ⅰ期和Ⅱ期术后的数据。观察指标分为①主要观察指标：平均尿急程度、日均排尿次数(24 h)、日均夜尿次数、生活质量评分(Quality of Life,QoL)；②次要观察指标：术前最大次尿量，日均次尿量，日均排尿总量。此研究还通过记录患者术中的反应位点数，最低反应电压来判断手术中的操作与患者预后的关系，从而为手术提供了新的思路。随访时间节点分别在患者术前、Ⅰ期术后及Ⅱ期术后。随访方法为电话联系及问卷调查。

2 结 果

2.1 患者总体治疗情况43例接受SNM治疗，体外体验刺激的时间为5～90 d，平均体验时间为20 d。34例体验后选择接受Ⅱ期手术。余9例因体验治疗后症状改善不佳(改善率<50%)或主观评分较低拒绝行Ⅱ期手术，后于局麻下拔出电极；Ⅰ期至Ⅱ期的转化率为79.1%(34/43)。本文将单独列出9例患者(治疗失败组)与34例患者(治疗成功组)的临床数据，并对比其术前、Ⅰ期术后及Ⅱ期术后的随访数据，评价各症状及评分的改善程度，同时对Ⅱ期转化失败的可能原因进行分析。

2.2 治疗失败组患者疗效患者年龄区间为34～89岁，平均年龄58岁。①术中因素对比：治疗失败组术中反应位点数为2.75±0.71，总体患者反应位点数为3.41±0.76(P=0.031)；术中最低起效电压为(1.93±0.46)V，总体患者最低起效电压为(1.27±0.62)V，差异具有统计学意义(P=0.011)。②主要观察指标对比：手术前后的平均尿急程度分别为(3.57±1.13)分和(3.29±1.11)分；手术前后日均排尿次数(24 h)为(19.95±6.30)次和(16.01±6.50)次；手术前后日均夜尿次数为(5.64±2.06)次和(4.08±1.63)次；手术前后QoL评分分别为(5.20±0.84)分和(4.00±0.71)分，虽然主要观察指标术后较术前有所改善，但差异均无统计学意义(P均>0.05，图1)。③次要观察指标对比：手术前后最大次尿量分别为(108.00±31.15) mL和(138.00±71.55)mL，手术前后日均次尿量为(90.98±69.91)mL和(141.14±99.08)mL，手术前后日均排尿总量为(1 340.00±439.32)mL和(1 440.00±472.23)mL；次要观察指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。

图1 治疗失败组患者手术前后排尿次数比较

2.3 治疗成功组患者疗效Ⅰ期植入后，治疗成功组的34例患者主要观察指标及次要观察指标均改善(表1，图2)，其中19例患者的平均尿急程度改善程度>50%，7例患者的改善率大于75%；12例患者的日均排尿次数改善率>50%，17例患者的夜尿次数改善程度≥50%，其余患者都呈正向改变；在主要观察指标中，除QoL评分外(P=0.37)，其余3项评价指标P均<0.001。治疗成功组患者的症状在Ⅰ期术后改善较大。通过对比Ⅰ期和Ⅱ期植入后的数据提示骶神经电刺激疗效可靠，生活质量评分有进一步改善趋势，主客观疗效满意。

图2 治疗成功组患者手术前后排尿频次和排尿量比较

表1 治疗成功组患者尿急程度和生活质量评分比较分)

2.4 不良反应事件不良反应事件2例，均为轻度，发生率为5.9%(2/34)；症状反复2例，其中1例行尿流改道术；断路1例，通过程控避开故障电路，仍能维持疗效；嗜睡1例。

3 讨 论

骶神经治疗泌尿系疾病的研究已有数十年，但该治疗方式的具体作用机制很复杂，当前还未能清楚认识其机理。虽然具体治疗机制未明，但数项多中心，大样本研究均表明SNM治疗OAB的疗效确切且持久[5]。OAB的发病原因主要有以下4大方面：①逼尿肌自主收缩；②感觉传入纤维的激活；③中枢系统的激活传导增加；④中枢神经系统的抑制反应减少[6]。

本次研究中，治疗失败组患者的主要症状改善不佳，只有1人排尿次数改善率和夜尿次数改善率超过50%。症状改善不足结合手术本身对患者造成的不适，导致患者术后生活质量评分低于术前。治疗成功组患者的主要症状均有显著改善，平均尿急程度变化最明显，19例患者的改善率>50%，7例患者的改善率>75%。因为3例患者在术前无明显尿急症状，所以临床实际中的尿急评分改善率可能更高。在日均排尿次数分析中发现，排尿次数改善率>50%的患者中，平均每日排尿次数为38 次/d，最高的排尿次数为90 次/d，最低的排尿次数为22 次/d；而改善程度不及50%，但呈正向改变的患者中，排尿次数最高为30 次/d，最低为12 次/d，平均每日排尿次数为20 次/d。值得关注的是，OAB患者中有1例患者的日均排尿次数术后出现逆向改变，该患者术前日均排尿次数为13次，术后上升至14次；2例术前日均排尿次数分别为60次和90次的患者，I期术后均降至20 次/d。由此产生疑问，SNM对OAB患者的疗效是否与患者术前症状严重程度相关，SNM治疗轻中度OAB的疗效如何？STEVEN等[7]对轻中度患者展开的一项研究显示，147例患者采用与本临床研究相同型号的骶神经电刺激器，其中61%的患者治疗成功(治疗成功定义为症状改善率>50%)，结合该研究，我们可以认为SNM治疗对症状严重程度不同的患者均有良好的疗效。

此外，本研究发现治疗失败组患者的术中反应位点数及术中最低起效电压与总体患者比较差异均有统计学意义，提示术中因素或许与患者手术疗效有关，术中反应位点数少或最低起效电压高可能提示患者术后疗效不佳。但是，JAIRAM等[8]的一项研究的观点相反，其用逻辑回归曲线表明电极的位置(深度、角度、倾斜度)以及响应的电极位点数与骶神经电刺激的治疗预后并不相关，研究中同时比较了膀胱过度活动症以及非梗阻性尿潴留，电极位置与两者均不相关；对于患有非梗阻性尿潴留的患者，只有性别和年龄似乎与预后相关，年轻的患者更易达到较好的疗效。穿刺针的倾斜角度大时可以获得更多的激活位点数。本研究与JAIRAM等的结论相反的原因可能是样本量太小，不足以证实这个结论，后续研究可以通过扩大样本量来明确。

2011年美国一项基于2 877例受访者的流行病学调查显示，年龄≥65岁的男性OAB患病率为40.4%，女性为46.9%[3]。欧洲的研究显示年龄在18岁以上的人群患病率为11.8%，发病率与性别相关性不强，但储尿期症状在女性中更为常见。老年群体患病率较高，并且对正常生活造成严重影响，6.1%的中重度患者(144/2 354)接受了手术治疗[9]。因此，按照人口比例预估，美国约有2 000万人接受了OAB的相关手术。根据2010年国内首次大规模OAB流行病学调查结果，目前我国18岁以上人群OAB总体患病率为6%，50岁以上OAB女性患病率为14.8%，男性患病率为16.1%。SNM手术疗效较好，安全性较高，最常见的不良反应事件为手术植入区的不适，其次有共存的尿道感染风险的可能[10]。SNM手术因其有创性、花费高等多种原因，在我国仍未普及。

本次研究属于全国骶神经调控多中心、回顾性、横断面临床队列研究中的一项子研究，这是我国首次对自基线至末次随访时的SNM治疗OAB患者有效性及安全性的一项大型研究，该研究的Ⅰ期至Ⅱ期的转化率达到79.1%，与国际同期OAB患者骶神经Ⅱ期转化率相当[11]，且不良反应发生率低，这充分说明SNM治疗OAB的疗效确切，并发症少，是一项安全有效的治疗方式。此外，术中因素或许能够影响患者的远期疗效，但由于治疗失败组病例数较少，该论点还需要进一步证实。当前国内患者对轻中度OAB的认识欠缺，且SNM手术花费高昂等原因，导致手术仍未普及，但随着国产化电刺激器的研发对手术费用的降低，相信未来会有更多患者受益。

鸣谢：刘晓东、孟令峰、张威、杜广辉、凌青、张小东、张鹏、卫中庆、沈百欣、廖利民、陈国庆、沈宏、罗德毅、徐智慧、吕坚伟、李佳怡、种铁、陈琦、文伟、张耀光对本多中心研究的各个环节均作出同等贡献，包括患者入组、数据采集和数据分析。刘晓东起草并修改了初稿，所有研究者审阅后批准了该文章的最终版本。