法舒地尔辅助尼莫地平对脑动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛血流动力学和脑脊液指标的影响

黄振山，张永明，刘家传，张 星，温玉东

脑动脉瘤( intracranial aneurysm，ICA) 是神经系统 常见疾病，在急性脑血管意外中仅次于脑梗死和高血压性脑出血位居第三。脑动脉瘤破裂可引起蛛网膜下腔出血，具有极高的致死、致残率［1］。局部血管内栓塞术可快速有效地控制出血，是治疗脑动脉瘤的首选术式之一。但研究发现，行动脉栓塞治疗的脑动脉瘤病人术后脑血管痉挛( cerebral vasospasm，CVS) 发生率高达35% ～60%，由此造成的脑梗死发病率达 15% ～25%，严重影响病人的预后和生活质量［2］。目前临床上常采用经动脉灌注血管舒张剂——尼莫地平对栓塞术后CVS 进行预防和治疗，尼莫地平主要是通过扩张脑循环远端的小动脉和细小动脉发挥作用，效果已得到广泛认可。近年来，新型抗血管痉挛药——法舒地尔对CVS 中的作用受到了关注，与尼莫地平不同，该药的抗血管痉挛机制是抑制脑血管平滑肌细胞收缩。本课题旨在分析两种不同机制的抗血管痉挛药物联合治疗CVS 的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选 2014 年 1 月—2017 年 12 月我院神经外科收治的动脉栓塞术后CVS 病人80 例。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组40 例。观察组男 22 例，女 18 例，年龄 21 ～64( 46.5±2.0) 岁; 动脉瘤部位: 前交通动脉13 例，后交通动脉11 例，大脑中动脉7 例，大脑前动脉6 例，椎-基底动脉3 例; 动脉瘤破裂到手术时间 4～21( 8.4±2.6) h; Hunt-Hess 分级:Ⅰ级15 例，Ⅱ级18 例，Ⅲ级7 例。对照组男23 例，女17 例; 年龄 26～65( 45.7±1.6) 岁; 动脉瘤部位: 前交通动脉15 例，后交通动脉10 例，大脑中动脉6 例，大脑前动脉5 例，椎-基底动脉4 例; 动脉瘤破裂到手术时间 3～24( 9.1±2.4) h; Hunt-Hess 分级: Ⅰ级 13 例，Ⅱ级20 例，Ⅲ级7 例。两组病人性别、年龄等临床资料比较差异无统计学意义( P ＞0.05) ，具有可比性。参与本研究的病人均签署了知情同意书，本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准: 经脑血管造影( CTA) 或数字减影血管造影( DSA) 确诊为脑动脉瘤破裂出血; 于我院行血管内介入手术( 动脉瘤破裂至手术时间＜48 h) ; 术后14 d 出现症状性或无症状性CVS( 症状性CVS 狭窄率≥50%，无症状性CVS 狭窄率≥70%) ; 所有研究对象家属均签署知情同意书。排除标准: 合并颅内血管畸形、重要脏器功能不全、代谢性疾病、精神疾病，其他原因继发的CVS，妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法 两组病人均于全身诱导麻醉下行动脉瘤栓塞术，术后给予高压氧、降压、脱水、抗感染等对症治疗。对照组: 尼莫地平注射液［上海信谊金朱药业有限公司，国药准字H20030151，规格10 mg( 100 mL) ］以4 mL/h 速度24 h 持续微量泵静脉注射，连用14 d。观察组: 在对照组基础上辅以盐酸法舒地尔注射液［天津红日药业股份有限公司，国药准字H20040356，规格2 mL( 30 mg) ］30 mg 溶入 100 mL 生理盐水中每日 2 次静脉输注，连用14 d。用药过程中注意监测血压，若收缩压≤70 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa) 立即停药。

1.4 观察指标 采用西门子公司提供的经颅多普勒超声仪( 型号: ×300 Premium) 监测治疗前后大脑中动脉( MCA) 及大脑后动脉( PCA) 平均血流速度［3］。于第3 腰椎、第4 腰椎间隙行蛛网膜下腔穿刺留取4 mL脑脊液用于S100 蛋白水平检测，检测方法为酶联免疫吸附法。收集2 mL 空腹肘正中静脉血，采用电化学发光免疫分析法测定治疗前后血清神经元特异性烯醇化酶( NSE) 水平。采用神经功能缺损( NFI) 评分评价治疗前后神经功能状态，总分45 分，分值越高，神经功能缺损越严重［4］。采用格拉斯哥昏迷( GCS) 评分评价治疗前后意识状态，总分3～15 分，分值越低代表意识状态越差。采用Barthel 指数评价病人生活质量，总分100 分，得分越高代表生活质量越好。统计两组病人用药期间不良反应发生情况及术后30 d 脑梗死发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0 软件对数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差( x ±s ) 表示，组间比较采用t 检验; 计数资料用率( %) 表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为有统计学意义。

2 结 果

2.1 颅内血流动力学状态 治疗前，两组 MCA 与PCA平均血流速度比较差异无统计学意义( P ＞0.05) 。治疗后，两组 MCA 及 PCA 平均血流速度均减低，且观察组减低更明显，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表 1。

表1 两组治疗前后MCA、PCA 平均血流速度比较( x ±s ) cm/s

2.2 脑脊液及血清相关指标 两组治疗前脑脊液S100 蛋白及血清NSE 水平比较差异无统计学意义( P＞0.05) 。治疗后，两组脑脊液 S100 蛋白及血清 NSE水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表 2。

表2 两组治疗前后脑脊液S100 蛋白及血清NSE 水平( x ±s ) μg/L

2.3 意识状态、神经功能及生活质量 治疗前两组GCS、Barthel 指数及NFI 评分比较差异无统计学意义( P ＞0.05) 。治疗后，观察组 GCS、Barthel 指数评分高于对照组，NFI 评分低于对照组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表 3。

表3 两组治疗前后GCS 评分、Barthel 指数及NFI 评分比较( x ±s ) 分

2.4 不良反应及脑梗死发生率 观察组用药期间出现 4 例( 10.0%) 不良反应，分别为血压下降 2 例，胃肠道反应2 例。对照组用药期间出现3 例( 7.5%) 不良反应，分别为血压下降1 例，皮疹1 例，胃肠道反应1例。所有病人经对症处理后症状缓解未影响继续用药。观察组与对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义( χ2= 0.157，P = 0.692) 。观察组与对照组术后30 d 脑梗死发生率分别为2.5%和15.0%，两组比较差异有统计学意义( χ2= 4.305，P = 0.038) 。

3 讨 论

CVS 是脑动脉瘤血管内介入治疗常见且严重的并发症，脑动脉栓塞术后CVS 发病率高达35% ～60%，其中18%的病人进展为急性脑梗死，严重影响手术效果和生活质量。目前医学界对于脑栓塞术后CVS 发病机制尚未完全明确，有学者指出可能与血液在蛛网膜下腔对血管的化学性刺激、血肿的机械性压迫及手术时间过长有关［5］，此外一氧化氮、内皮素及炎症细胞因子也参与了CVS 的发生和发展［6］。血管内动脉栓塞术后2 周是CVS 发病的高峰期，此时若病人出现明显的症状波动，如颅内压升高、意识状态恶化或新的局灶性神经功能缺损症状，DSA 观察到颅内血管和各级分支呈现持续性的收缩和痉挛状态，经颅多普勒超声( TCD) 可见相应血管内血流平均速度加快，则CVS 诊断确立［7］。

CVS 一经诊断，需要采取积极措施预防血管狭窄进一步加重形成急性脑梗死。尼莫地平是一种二氢吡啶类Ca2+通道阻滞剂，正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平可有效地阻止Ca2+进入细胞内，达到抑制平滑肌收缩、解除脑血管痉挛的作用［8］。此外，动物试验证实，尼莫地平还可通过抑制血小板及内皮细胞释放血管活性物质起到改善微循环的作用［9］。2010 年美国卒中中心将尼莫地平列为防治CVS 的一线药物，但随着其在临床中的广泛应用及研究的不断深入，学者们发现尼莫地平治疗CVS 仅可起到缓解症状的作用，对脑梗死发生率和远期预后并无助益［10-11］。法舒地尔为RHO 激酶抑制物，其解痉作用的主要机制为消除RHO激酶对肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性的干扰，拮抗钙离子敏化效应，降低内皮细胞的张力［12］。除此之外，法舒地尔还可抑制炎症细胞迁移和炎症因子合成释放、上调一氧化氮水平，从而减轻神经元的继发性损伤，促进神经功能恢复［13］。

本研究将尼莫地平与法舒地尔联合用于CVS 的防治中，结果显示，观察组MCA、PCA 平均血流速度、脑脊液S100 蛋白及血清NSE 水平均低于对照组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。颅内大血管的血流速度反映了动脉痉挛及狭窄的程度［14］，血流速度的明显改善说明联合用药的解痉、扩血管效果优于单独用药。脑脊液S100 蛋白是一种神经组织蛋白，与血清NSE相同，其在脑脊液中的浓度高低与神经细胞受损程度呈正比［15］，观察组 S100 蛋白及 NSE 水平显著降低，说明联合用药在减轻神经元损伤、促进神经功能恢复方面的作用优于单独用药。观察组病人在意识状态( GCS 评分) 、生活质量( Barthel 指数评分) 及神经功能( NFI 评分) 恢复方面均较对照组理想，术后30 d 脑梗死发生率较对照组降低了12.5%，进一步说明了联合用药的优势。

法舒地尔联合尼莫地平治疗动脉瘤栓塞术后CVS可有效改善脑血流状态，促进神经功能恢复，预防脑梗死。